[發明專利]具咪唑環的布瓦西坦新中間體及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201810756860.6
• 申請日: 2018-07-11
• 公開（公告）號: CN108947908B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 王龍書;姜橋;盧增杰;陳月嫦;陳果;李敬輝;唐陽剛
• 申請（專利權）人: 麗珠集團新北江制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;C07D207/27
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛;任毅

本發明公開了具咪唑環的布瓦西坦新中間體及其合成方法和應用。布瓦西坦新中間體的結構式為本發明的布瓦西坦新中間體，用于合成布瓦西坦有如下益處：原料價格低廉易得，反應路線短，收率高，雜質少。同時由于羰基咪唑的引入，解決了反應過程無法進行HPLC進行中控以及中間體純度檢測的問題。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及布瓦西坦新中間體及其合成方法和應用。

背景技術

布瓦西坦是新一代的抗癲癇藥物，是左乙拉西坦的結構衍生物。2005年，布瓦西坦獲得FDA及歐盟批準用于治療罕見癥狀性肌陣攣癲癇發作，具有良好的藥效作用和市場前景。

比利時UCB公開的原研專利CN1882535A是以5-羥基-4-正丙基-2-呋喃酮與S-2-氨基丁酰胺在硼氫化鈉作用下還原氨化，再經氫化還原得到消旋布瓦西坦，經手性色譜分離制備布瓦西坦；該路線涉及到手性制備色譜分離，成本過高。

文獻Schülé A，Merschaert A，Szczepaniak C，et al.A biocatalytic route tothe novel antiepileptic drug brivaracetam[J].Organic Process ResearchDevelopment，2016，20(9):1566-1575.報道了以R-4-正丙基-二氫呋喃-2-酮為原料，在氫溴酸的乙酸溶液中水解、溴代，再與乙醇在酸催化條件下酯化得到R-3-正丙基-4-氯丁酸乙酯，再與S-2-氨基丁酰胺反應制備布瓦西坦。此路線存在收率低、副產物多、難以有效中控等問題。

開發出一種易于合成且方便布瓦西坦合成的新中間體具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種具咪唑環的布瓦西坦新中間體。

本發明的再一個目的在于提供上述布瓦西坦新中間體的合成方法。

本發明的另一個目的在于提供基于上述布瓦西坦新中間體的布瓦西坦合成方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種化合物，其結構式如式Ⅲ所示：

的合成方法，其合成路線如下：

包括使用羰基二咪唑與化合物Ⅱ在溶劑中進行取代反應，得到式Ⅲ所示的化合物。

作為上述合成方法的進一步改進，溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃。

作為上述合成方法的進一步改進，取代反應的溫度不高于溶劑的回流溫度。

作為上述合成方法的進一步改進，取代反應的溫度為10～30℃。

在合成布瓦西坦中的應用。

一種布瓦西坦的合成方法，包括使用與(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在有堿存在的有機溶劑中反應得到布瓦西坦；或按上述方法合成得到之后進一步與(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在有堿存在的有機溶劑中，反應得到布瓦西坦；

合成路線如下：

作為上述合成方法的進一步改進，有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的至少一種。

作為上述合成方法的進一步改進，堿為強堿。

作為上述合成方法的進一步改進，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、二異丙基氨基鋰中的至少一種。