[發(fā)明專利]一類基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物藥物的制備方法及其應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810753856.4
• 申請日: 2018-07-11
• 公開（公告）號: CN108774301A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許志剛;張?zhí)?/a>;劉峰;王亞君;白霜;馬曉倩
• 申請（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/30;C08F8/32;C08J3/03;A61K9/107;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
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1.一類基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）基于葡聚糖（Dextran）的ATRP引發(fā)劑葡聚糖溴（Dextran-Br）的制備：

如反應(yīng)式（I）所示，包括以下步驟：a)在氬氣(Ar，1-12Pa)氛圍條件下，將溶于離子液體的葡聚糖（Dextran）置于冰浴中，待其冷卻至0℃后加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的混合溶液，接著緩慢滴加2-溴異丁酰溴（BIBB），繼續(xù)冰浴0.5-2h，然后升至室溫（25℃），避光反應(yīng)12-72h；b)反應(yīng)結(jié)束后，將所得的混合溶液滴加入去離子水中攪拌沉淀，得到的沉淀再用丙酮溶解，再沉淀，如此重復(fù)三次得到淡黃色中間產(chǎn)物，在真空干燥箱（25-30℃）里烘干；c)將上述淡黃色中間產(chǎn)物溶于NMP中，冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加BIBB，繼續(xù)冰浴0.5-2h，然后升至室溫（25℃），避光反應(yīng)12-72h，將反應(yīng)溶液沉淀于去離子水中，如此重復(fù)三次得到淡黃色粉末，真空干燥箱中（25-30℃）烘干，得到產(chǎn)物Dextran-Br；所述的離子液體為1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑；所述的葡聚糖的Mn為1000~5000;

（2）基于葡聚糖的聚合物（Dextran-P(OEGMA)）的制備：

如反應(yīng)式（II）所示，包括以下步驟：a)在氬氣(Ar，1-12Pa)氛圍、室溫（25℃）條件下，將步驟（1）得到的引發(fā)劑Dextran-Br與單體乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）和CuBr溶解在有機(jī)溶劑中，冷凍-解凍循環(huán)三次；所述的有機(jī)溶劑為二甲基亞砜（DMSO）或DMF中的一種；b)加入配體，再冷凍-解凍循環(huán)兩次，在25℃油浴鍋內(nèi)攪拌反應(yīng)8-24h；所述的配體為三(2-二甲氨基乙基)胺（Me₆TREN）或N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA）中的一種；c)反應(yīng)混合液用四氫呋喃（THF）稀釋后過Al₂O₃柱子，濃縮，沉淀于乙醚中，得到的沉淀再溶解于二氯甲烷，再沉淀，如此重復(fù)兩次，烘干，得到聚合物Dextran-(POEGMA)；所述的Dextran-P(OEGMA)的x的取值范圍為3~30，聚合度m值范圍為1～100，分子量范圍為12000～112720 g·mol^-1；

（3）單體2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯（MGMA）的制備：

如反應(yīng)式（III）所示，包括以下步驟：a)在氬氣(Ar，1-12Pa) 氛圍、 溫度≤0℃條件下，將一定量的甲基丙烯酰氯（MA）溶解于無水二氯甲烷（DCM）中；b)再將上述溶液緩慢滴加到含有乙醇酸甲酯（MG）和三乙胺（TEA）的無水DCM混合溶液中，攪拌過夜；c)洗滌純化，硅膠柱層析得到純凈的產(chǎn)物MGMA；

（4）基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物（Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA)，簡稱為DOM）的制備：

如反應(yīng)式（IV）所示，包括以下步驟：a)在氬氣(Ar，1-12Pa)氛圍、室溫（25℃）條件下，將步驟（3）得到的Dextran-P(OEGMA)、步驟（2）得到的單體2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯（MGMA）和CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶劑中，冷凍-解凍循環(huán)三次；b)加入配體，再冷凍-解凍循環(huán)兩次，在25℃油浴鍋中反應(yīng)12-48h，得到的混合物用THF稀釋后過Al₂O₃柱子，濃縮，在乙醚中沉淀，得到的沉淀再用二氯甲烷溶解，再沉淀，重復(fù)操作三次后，烘干，得到Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA)；所述的配體為Me₆TREN或PMEDTA；所述的Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA)中，x值的取值范圍為3~30，聚合度m值的范圍為1～100，聚合度n值的范圍為1～200，分子量范圍為20000～215460g·mol^-1；

(5) 基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物前軀體（Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-NH₂), 簡稱為DOM-hydrazide）的制備：

如反應(yīng)式（V）所示，包括以下步驟：a)在氬氣(Ar，1-12Pa)氛圍、室溫（25℃）和條件下，將Dextran-P(OEGMA)-P(MGMA)溶解在一定比例的無水甲醇和DMF的混合溶劑中，而后加入一定量的水合肼（N₂H₄?H₂O），在25℃下反應(yīng)6-36h，得到的混合物用二次水透析兩天，冷凍干燥，得到Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-NH₂)；其中Dextran-POEGMA)-b-P(MGMA-NH₂)中x的取值范圍是3~30，聚合度m值的范圍為1～100，聚合度n值的范圍為1～200；

（6）基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物藥物（Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-DOX), 簡稱為DOM@DOX）的制備：

如反應(yīng)式（VI）所示，包括以下步驟：在室溫（25℃）和氬氣(Ar，1-12Pa)氛圍條件下，將Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-NH₂)和阿霉素（DOX）溶解在一定量的無水甲醇和DMF中，滴入2-3滴的三氟乙酸（TFA），在25℃下避光反應(yīng)12-72h，得到的混合物用甲醇透析48h，旋蒸，得到產(chǎn)物Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-DOX)；其中Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-DOX)中x值的取值范圍為3~30，聚合度m值的范圍為1～100，聚合度n值的范圍為1～200；

（7）基于葡聚糖的酸響應(yīng)聚合物藥物的納米膠束的制備：

包括以下步驟：a)在室溫（25℃）下，取一定量步驟（6）得到的Dextran-P(OEGMA)-b-P(MGMA-DOX)材料溶于適量的DMF或DMSO中，避光攪拌30～120min；b)在攪拌下緩慢滴加到一定量的水中，此時(shí)有機(jī)溶劑DMF或DMSO和水的比例范圍為1：(50～1000)，攪拌60～120min，用二次水透析除去有機(jī)溶劑，得到球狀的納米膠束水溶液。