[發明專利]一種中間體α-羥基對氯扁桃酸的合成方法

在審

• 申請號: 201810753600.3
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN108911971A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 楊程飛揚;陳華奇
• 申請（專利權）人: 楊程飛揚
• 主分類號: C07C59/50
• 分類號: C07C59/50;C07C51/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種中間體α?羥基對氯扁桃酸的合成方法，對氯苯甲醛、氯仿、三乙基芐基氯化銨、1,10?鄰菲羅琳、FeCl₂·4H₂O和二氰二胺為主要原料；本發明的合成工藝采用對氯苯甲醛和氯仿在催化劑Fe?Phen?N的作用下經過卡賓反應得α?羥基對氯扁桃酸。使用Fe?Phen?N催化劑后，低極性的有機溶劑中，離子化合物與不溶于水的有機物質可以發生反應，能加快反應的反應速率，產物的收率和純度的得到大幅提高。

技術領域

本發明涉及一種中間體α-羥基對氯扁桃酸的合成方法,屬于化工合成領域。

背景技術

α-羥基對氯扁桃酸（4-Chloro-α-hydroxyphenylacetic Acid）CAS：492-86-4是白色晶體，是扁桃酸的對位氯取代的衍生物。扁桃酸和鄰氯扁桃酸是十分重要的醫藥中間體，其中扁桃酸可直接用于合成藥物環扁桃酸酯、扁桃酸烏洛托品或直接制備扁桃酸栓劑，鄰氯扁桃酸則是心血管藥物氯匹格雷的中間體，市場用量很大。對氯扁桃酸作為鄰氯扁桃酸的同系物，其相關應用剛剛起步。一般制備對氯扁桃體酸采用苯甲醛系列和氫氰酸反應生成的扁桃氰系列，然后扁桃氰水解制得多種扁桃酸及其衍生物，該方法在反應中使用了劇毒化合物氫氰酸，不利于安全操作；以對氯苯甲酸為原料，在三乙胺的作用下，用兩倍量的二乙偶磷氰酸酯DEPC反應，然后在酸性條件下水解，制得對氯扁桃酸，收率較低，而且第一步反應需要在-20℃條件下進行，消耗兩倍的DEPC；因此，需要開發一種新的合成工藝改善產物純度差、收率低的問題，降低原料和能耗，提高產品經濟價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種中間體α-羥基對氯扁桃酸的合成方法，該方法在優化條件下能催化對氯苯甲醛和氯仿的卡賓反應,具有較高的產物收率。

一種中間體α-羥基對氯扁桃酸的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

步驟1、在裝有攪拌器、冷凝管、溫度計的500ml三口燒杯中，依次加入0.3mol對氯苯甲醛，0.7mol氯仿，4gFe-Phen-N催化劑和6.8g三乙基芐基氯化銨；

步驟2、待反應液澄清后，將氫氧化鈉溶液用恒壓滴液漏斗滴加到上述反應液中，并用150W紅外燈對氫氧化鈉溶液進行保溫，維持溶液溫度在70℃，防止氫氧化鈉析出；

步驟3、隨后加快攪拌速度，使溶液保持高速湍流狀態，開始滴加氫氧化鈉溶液，6h滴加完畢，并繼續攪拌1h反應結束后，向反應液中加入250m1去離子水，溶解生成的NaCl固體，靜置過夜；

步驟4、隔天，將溶液升溫到85℃，分出下層油相，并用80℃熱水的洗滌油相，合并水相測得其PH=13，用12mo1/L的濃鹽酸溶液滴定到pH=1；

步驟5、待溶液降溫到30℃，分別用100m1，80m1,50ml乙酸乙酯分三次萃取并合并萃取的乙酸乙酯相，旋蒸除掉大部分乙酸乙酯，殘液倒入燒杯中冷卻到20℃，抽濾得到固體，并用少量甲苯洗滌烘干，得到白色固體α-羥基對氯扁桃酸。

所述的Fe-Phen-N催化劑制備方法如下：

步驟1、稱取0.99g 1,10-鄰菲羅琳Phen和0.33g FeCl₂·4H₂O，溶解在經氮氣去氧的30ml水和20ml乙醇的混合溶劑中；

步驟2、然后向上述混合溶劑中加入4.5g二氰二胺DCA，60℃旋轉蒸發，去除溶劑，得到的紅色前驅物；

步驟3、將上述前驅物在60℃真空干燥24h，然后分兩步鍛燒得到的前驅物，先在N₂保護氣氛中500℃鍛燒30min，再以相同的升溫速率20℃/min升到800℃，鍛燒1h；