[發明專利]一種磷酸衍生物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810740849.0
• 申請日: 2018-07-09
• 公開（公告）號: CN109305990B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 張晨;魏用剛;黃龍彬;王健民;嚴龐科;鄭偉
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;C07J1/00;C07F9/6561;C07F9/6558;A61K31/664;A61K31/675;A61P35/00;A61P25/00;A61P5/30;A61P39/02;A61P29/00;A61P25/30;A61P3/10;A61P25/0
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本發明涉及一種通式(I)所示化合物及其立體異構體或藥學上可接受的鹽，以及醫藥中的應用，通式(I)化合物的結構為Q?L?R¹，其基團定義與說明書定義一致。

技術領域

本發明涉及一種磷酸衍生物及其中間體和制備方法，以及在制備藥物中的用途。

背景技術

目前上市或研究的藥物中，一些藥物存在某些理化和生物學性質的缺陷，例如，溶解度差、穩定性低、容易吸濕、氣味不佳、不適宜制備制劑、難以透過血腦屏障、不能口服、肝首過效應明顯、口服生物利用度低、給藥劑量和給藥頻率高、體內分布不能滿足治療需要、食物影響大、安全性窗口小、腸胃刺激大、組織刺激性大、非靶器官分布造成毒性反應、代謝過快或長期滯留等問題。因此需要開發新的技術，以達到改善藥物的理化性質和消除不良氣味、改善藥物在體內的吸收、分布、轉運與代謝過程、提高生物利用度、提高藥物對靶部位作用的選擇性、降低藥物的毒副作用、延長作用時間等的技術效果。

微管蛋白抑制劑是一類作用于微管蛋白從而阻止細胞增殖的抗癌藥物。CA-4(Combretastatin A-4)是從南非樹木CombretumCaffrum中分離出來的一系列具有抑制微管蛋白聚合的活性化合物活性成分中活性最強的風車子抑素類化合物，其化學結構與抗有絲分裂藥物秋水仙堿(4)相似，對微管蛋白上的秋水仙堿結合位點有較高的親和力。順式CA-4具有極高的廣譜抗腫瘤活性，起效劑量低于最大耐受劑量的十分之一，而反式CA-4的活性則大大降低。然而順式CA-4水溶性差，生物利用度很低(J.Med.Chem.1998,41,3022-3032)，臨床上使用具有很大的局限性。

丙泊酚可激活多種GABAA受體亞型，是一個臨床上成熟的靜脈麻醉藥，廣泛用于全身麻醉的誘導和維持。丙泊酚的顯著藥代動力學和藥效學性質是起效快，維持時間短和快速可逆。靜脈給藥后，丙泊酚迅速從血液進入心、肺和肝等高灌注區，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血腦屏障進入大腦發揮全身麻醉作用。然而，丙泊酚也有顯而易見的局限性和缺點。據報道，約 70％的病人在注射丙泊酚時有一定程度的疼痛或不適(Pascale Picard(2000).Anesthesia Analgesia,90,963-969)，有報道認為是脂質乳劑水相中的丙泊酚導致的注射疼痛(Klement W 等，1991，Br J Anaesth 67，281)。另外，丙泊酚的生物利用度低，不適合口服。

雌激素是雌性脊椎動物的性激素，由卵巢分泌的發情激素具有促進第二性征出現的作用。天然雌激素主要為雌二醇(E2)、雌酮(E)及雌三醇(E3)，由卵巢、胎盤及腎上腺皮質分泌。臨床上多用雌二醇(E2)，生物活性極強，治療劑量極小，口服后在肝臟迅速代謝失活，作用時間短(17β-OH氧化代謝)，不易口服，臨床上常用劑型為注射劑或貼片等。炔雌醇為半合成雌激素，一種雌二醇類似物，由甾體雌激素衍生而來，常用作口服避孕藥，如炔雌醇，其效力為雌二醇的7-8倍，為已烯雌酚的20倍。口服后迅速在胃腸道被吸收，肝首過效應約為60％。

納洛酮結構類似嗎啡，為一特異性類阿片拮抗劑，通過競爭阿片受體(依次為μ，κ，δ) 而起作用；同時伴有激動作用，即激動-拮抗的結合作用。能解除類阿片藥物過量中毒和術后持續的呼吸抑制，還可對吸毒者進行鑒別診斷。納洛酮口服后雖可被吸收，但由于廣泛的首過代謝，其所發揮的作用僅及靜脈注射給藥的1/100。靜脈注射納洛酮后2min即可顯效，但維持作用很短(30～60min)。