[發明專利]透明質酸修飾聚吡咯包裹載藥相變材料光熱治療劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201810738648.7
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN108815524B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 張良珂;趙庭
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/33;A61K49/22;A61K47/36;A61P35/00;A61K31/337
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本發明公開了一種透明質酸修飾聚吡咯包裹載藥相變材料光熱治療劑及其制備方法。所述光熱治療劑包括載藥相變材料核心、聚吡咯外殼以及吸附在聚吡咯殼層表面的透明質酸。本發明制備的光熱治療劑形態均一，大小均勻，粒徑約為233nm，可靶向作用于腫瘤部位。同時，其相變材料核心可響應于溫度變化，呈現溫度敏感性藥物釋放。而且，透明質酸修飾聚吡咯包裹載藥相變材料光熱治療劑還具有良好的光熱轉換效率和光聲顯影效果，當負載抗腫瘤藥物之后還具有靶向腫瘤化療?光熱治療的協同作用，提高了腫瘤治療效果，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫療藥物領域，具體涉及透明質酸修飾聚吡咯包裹載藥相變材料光熱治療劑及其制備方法。

背景技術

近年來，刺激響應性納米給藥系統在腫瘤治療研究領域越來越吸引研究者們的注意。觸發刺激響應性納米給藥系統的刺激可以是內部的或者外部的。根據細胞內穩態，內部刺激可以為氧化還原、酶、pH等，外部刺激可以為磁共振，光，超聲，溫度，電場等。基于這些內部或外部刺激構建的抗腫瘤藥物遞送平臺可通過改變藥物代謝動力學和藥效學參數，實現藥物在病灶部位的可控釋放，提高藥物生物利用率，從而增強抗腫瘤療效，并降低藥物毒副作用。

有機相變材料(phase change materials，PCM)，包括許多脂肪酸和脂肪醇，因其具有獨特的溫度敏感性，在藥物控制釋放領域有著潛在的應用價值而受到研究者的廣泛關注。在這些PCM中，天然脂肪酸由于其無毒性，化學穩定性和生物相容性而特別具有吸引力。當脂肪酸被加熱至熔點以上時，其迅速從固相變為液相，加速包封藥物的溶解與釋放。

近紅外光敏劑在波長范圍為700-900nm的近紅外領域(near-infrared,NIR)具有良好的光吸收特性，可將光能轉換為熱效應，引起局部溫度短暫性上升，實現定點殺傷腫瘤細胞。目前，文獻已報道的光敏感納米材料包括各種結構的金納米粒子、碳納米粒子以及硫化銅納米粒子等，雖然這些無機納米材料在前期研究中表現出顯著的光熱轉換效率，但它們繁瑣的合成工藝，不可生物降解以及潛在長期細胞毒性等問題阻礙其進一步的臨床應用。相反，有機光敏材料，主要包含近紅外染料，共軛聚合物和卟啉脂質體這幾類，其不僅具有理想的光熱轉換能力，還具有優良的生物相容性和藥物/基因遞送能力。

在眾多有機光敏劑中，高分子聚吡咯(Polypyrrole，PPY)展現出一些特殊性質，如良好的生物相容性，高效的光熱轉換能力以及出色的光穩定性能，這些特性使其在生物醫學領域具有廣泛的應用前景。由于具有疏水性質和π-π堆疊結構，聚吡咯納米材料成為了遞送疏水性藥物(尤其是芳香族藥物)的良好候選者。此外，近年的研究發現聚吡咯在近紅外激發波長下能產生明顯的光聲信號，可作為潛在的光聲造影劑用于腫瘤的光聲成像和光熱治療。結合這些優異性能，聚吡咯有望在未來的醫學領域實現腫瘤的可視化治療。

透明質酸(hyaluronic acid，HA)，作為一種天然高分子多糖，不僅具有良好的生物相容性、高黏彈性、可降解性及非免疫原性等優點，還能特異性黏附CD44過表達的多種惡性腫瘤細胞，通過受體-配體相互作用增強腫瘤細胞結合和內化HA納米粒的效果。研究表明，以HA充當靶向基團的納米載體可以選擇性地引領藥物進入靶部位(腫瘤部位)，提高藥物治療療效，同時減少不良反應的發生。

綜上所述，開發新型的、高效安全的多功能載體用于增強藥物抗腫瘤治療具有重要的研究與應用價值。多功能藥物遞送系統由載藥PCM核心，PPY外殼和吸附在PPY殼上的HA組成。該系統不僅具有良好的光熱消融腫瘤的能力，而且還具有實時光聲成像的潛能，因此具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種協同化療-光熱治療的腫瘤靶向多功能光熱治療劑及其制備方法。制備得到的多功能光熱治療劑粒徑較小，可通過EPR效應被動靶向或主動靶向作用于腫瘤部位。同時，其相變材料核心可響應于溫度變化，呈現溫度敏感性藥物釋放。而且，以聚吡咯作為外殼的光熱治療劑具有良好的光熱轉換效率和明顯的光聲顯影效果。當負載抗腫瘤藥物多西他賽之后還可以實現增強的靶向腫瘤化療-光療協同治療，大大提高治療效率，具有廣闊的應用潛力。