[發(fā)明專利]一種透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810737446.0
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN108653754B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設計）人: 張良珂;牟崇艷
• 申請（專利權）人: 重慶醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K9/10;A61K9/127;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/06;A61K47/36;A61K45/06;A61K31/337;A61K41/00;A61P35/00
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本發(fā)明公開了一種透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑。通過薄膜?乳化法和氧化聚合法制備的一種透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑粒徑約為248.08nm，體外實驗表明其穩(wěn)定性良好。細胞學實驗表明透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑的生物相容性良好。體內實驗表明透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑具有良好的超聲成像效果。與此同時，其光熱治療與化療的聯(lián)合應用顯示出良好的腫瘤抑制效果。本發(fā)明制備的一種透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑，工藝簡單方便，所用的材料生物相容性好，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)療藥物領域，具體涉及一種透明質酸靶向聚多巴胺包覆相變型液態(tài)氟碳納米超聲造影劑及其制備方法。

背景技術

在臨床實踐中，疾病的診斷和治療是兩個相對獨立的過程。然而在診斷過程中造影劑和藥物的分開使用會導致副作用的疊加，增加患者用藥痛苦等缺點。因此，在臨床醫(yī)生和科研工作者的共同努力下，治療診斷學(theranostics)作為一種新理念逐漸發(fā)展起來。治療診斷學是一種將藥物治療與診斷相結合的手段，在已進行初步診斷的情況下，利用治療診斷一體化試劑(theranostic agent)實時地實現(xiàn)診斷和治療，以增強治療效果，減少對人體的毒副作用，以達到事半功倍的效果。其中用到的治療診斷一體化試劑(theranosticagent)自身攜帶有化療藥物并自帶顯影成像功能，因而具有實時診斷病情并同步進行治療的獨特優(yōu)勢，成為了一種治療癌癥的新策略。

微泡具有良好的回聲效果，一部分已被批準在臨床上用作超聲造影劑，但是微泡的粒徑過大和穩(wěn)定性較差限制了其在超聲造影方面的應用。近年來，為了解決超聲微泡粒徑過大、穩(wěn)定性差等問題，納米級的可相變型液態(tài)氟碳納米粒得到了發(fā)展。相變型液態(tài)氟碳納米粒粒徑小，可通過EPR效應或主動靶向穿過血管內皮細胞到達血管外靶標；與微泡相比，穩(wěn)定性較好，在外界條件如聚焦超聲，激光以及加熱條件下可以發(fā)生液-氣相變而實現(xiàn)超聲成像。盡管具有很多優(yōu)點，相變型液態(tài)氟碳納米粒仍然存在穩(wěn)定性不高的問題，據文獻報道，相變型液態(tài)氟碳納米粒在儲存過程中會出現(xiàn)液-氣相變；在進入體循環(huán)后，在到達靶部位之前，過早的出現(xiàn)相變。因此，需要制備一種更為穩(wěn)定，粒徑在納米級的相變超聲造影劑。

光熱治療(photothermal therapy，PTT)，是近年來發(fā)展的一種微創(chuàng)腫瘤治療技術，主要是通過將光能直接照射到腫瘤部位而使其局部溫度升高來殺傷腫瘤細胞，大大降低了全身系統(tǒng)毒性，因此光熱治療被看作是非常有潛力替代手術的治療腫瘤的技術之一。目前已報道的用于光熱治療的材料中主要有無機材料(納米殼，金納米棒和金納米籠，銅納米粒^]等)和有機聚合物材料(聚吡咯，聚苯胺，聚多巴胺等)及近紅外吸收的小分子有機染料。

聚多巴胺是一種受貽貝分泌的足粘附蛋白的啟發(fā)所合成的聚合物。貽貝的足粘附蛋白中富含3,4-二羥基-L-苯丙氨酸和賴氨酸，它們除了參與粘合劑的大量固化反應外，3,4-二羥基-L-苯丙氨酸還可與底物形成強大的共價和非共價結合。在進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，3,4-二羥基-L-苯丙氨酸上的兒茶酚與賴氨酸上的氨基對黏附作用至關重要，而多巴胺則具有兩者共有的官能團，在典型的海水環(huán)境中，多巴胺可自發(fā)形成聚多巴胺，其具有粘附蛋白類似的黏附性。聚多巴胺具有良好的生物相容性，其長期細胞毒性極低。

同時，聚多巴胺也是一種良好的光熱治療劑，其在近紅外區(qū)具有較高的光熱轉換效率和光穩(wěn)定性已經被用于腫瘤的光熱治療，但單純的光熱治療對腫瘤的殺傷有限，若將其與化療結合，化療可以通過靶向殺傷殘余的腫瘤細胞或抑制受損的腫瘤血管來增強光熱治療的療效，有望為腫瘤的治療提供新的選擇。