[發明專利]一種無水氨茶堿的制備工藝

在審

• 申請號: 201810736487.8
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN108794476A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 張富強;常森;易曉清
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明涉及一種無水氨茶堿新的制備工藝的研究，屬于藥物合成技術領域；本發明提供了一種無水氨茶堿的制備工藝：將茶堿加入到有機溶劑中，然后升溫，再加快速冷卻析晶，保溫析晶后，抽濾，真空干燥得到氨茶堿；本發明的目的是提供一種無水氨茶堿的制備工藝，提高無水氨茶堿質量及收率；本發明得到的無水氨茶堿質量好，收率高；反應操作比較簡單，沒有廢水，回收溶劑可以回收套用；本發明所用溶劑為常用溶劑，不會污染環境。

技術領域

本發明為一種無水氨茶堿新的制備工藝的研究，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

氨茶堿是茶堿與乙二胺的復合鹽，屬于黃嘌呤類藥物，產生主要藥理作用成分為茶堿， 乙二胺增強水溶性，茶堿是黃嘌呤類生物堿中松弛支氣管平滑肌最強的一種藥物，在臨床上 其舒張支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣得到了認可，從發現至今己持續應用有60余年，在這 過程中有不斷有新的平喘藥物的出現。但近期研究發現茶堿還具有抗炎、免疫調節等作用， 而在小劑量、個體化用藥原則、夜間應用、合理的聯合用藥，可以提高藥物療效，減少不良 反應。

目前，氨茶堿常見的合成方法有4種，其中3種是一水合氨茶堿的制備方法：

1.US919161公開了一種一水合氨茶堿的制備方法，該方法是將乙二胺水溶液與茶堿混合 反應，反應后的母液濃縮水后，析出氨茶堿，可見得到的是含水的氨茶堿。由于反應溶劑是 水，所以濃縮時比較麻煩，高溫濃縮會對產物質量造成影響，同時由于氨茶堿在水中的溶解 度比較大，所以導致收率比較低。

2.CN107537428A公開了一種氨茶堿的制備方法，該方法是用噴淋乙二胺到茶堿表面，然 后攪拌均勻制得氨茶堿。該工藝的缺陷在于乙二胺不可能與茶堿完全絡合，部分乙二胺是游 離在產物中，這樣會導致產物在儲存過程中有乙二胺溢出，會對產物穩定性造成明顯影響。

3.US2629717公開了一種一水合氨茶堿的制備方法，將含有乙二胺的水溶液變為蒸汽， 然后與固體茶堿進行反應，并且需要在50-68℃反應過夜，可見反應時間比較長，并不適合大 工業生產。

4.US2481715公開了一種一水合氨茶堿的制備方法，先將茶堿溶解在弱堿中，弱堿包括吡啶，喹啉，甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反應完畢后冷卻析晶，過濾， 濾餅用含有乙二胺的乙醇溶液洗滌，然后再用乙醚洗滌去除殘留的弱堿，收率88.3％。 該方法用了毒性較大的弱堿作為溶劑反應，雖然進行了后處理，但是肯定會存在殘留問 題，這對產品本身存在安全隱患；在后處理時用的時加了乙二胺的乙醇溶液，再用乙醚 洗滌，可見成本較高，同樣也會存在乙醚的殘留問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種無水氨茶堿的制備工藝，提高無水氨茶堿質量及收率。

本發明是通過以下技術方案來實現上述目的：

將茶堿加入到有機溶劑中，然后升溫，再加入乙二胺，后升溫至回流，保溫反應后，冰 浴快速冷卻析晶，保溫析晶后，抽濾，真空干燥得到氨茶堿。

所述的有機溶劑為四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈中的一種；有機溶劑與茶堿的體積質量比 為5～15：1；茶堿：乙二胺摩爾比＝1:0.5～1.5。

所述的有機溶劑為乙酸乙酯；乙酸乙酯與茶堿的體積質量比為10：1；茶堿：乙二胺摩 爾比＝1:1。

所述的加入乙二胺的溫度為20～60℃；回流反應時間1～3h；冰浴冷卻析晶溫度為5～15℃； 保溫冷卻析晶1～3h；干燥溫度為40～60℃；干燥時間為1～3h。

所述的加入乙二胺的溫度40℃；回流反應時間2h；冰浴冷卻析晶溫度為10℃；保溫冷 卻析晶2h；干燥溫度為50℃；干燥時間為2h。

本發明得到的無水氨茶堿質量好，收率高；反應操作比較簡單，沒有廢水，回收溶劑可 以回收套用。本發明所用溶劑為常用溶劑，不會污染環境。