[發(fā)明專(zhuān)利]基于相互作用能項(xiàng)和機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810735055.5
• 申請(qǐng)日: 2018-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109036580B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 季長(zhǎng)鴿;王衛(wèi)軍;張?jiān)鲚x;閆玉娜;段觀福;單金文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G16H70/40
• 分類(lèi)號(hào): G16H70/40
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種基于相互作用能項(xiàng)和機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟：

步驟1：從PDBbind數(shù)據(jù)庫(kù)或RCSB-PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中得到含配體小分子的蛋白配體復(fù)合物結(jié)晶體結(jié)構(gòu)，并從PDBbind數(shù)據(jù)庫(kù)或文獻(xiàn)中得到并提取親和力的活性數(shù)據(jù)；

步驟2：通過(guò)PDBFixer軟件對(duì)所有蛋白進(jìn)行預(yù)處理；

步驟3：基于amber99SB力場(chǎng)獲取蛋白原子電荷；

步驟4：計(jì)算找出每個(gè)蛋白配體小分子結(jié)合口袋附近的氨基酸殘基；

步驟5：計(jì)算每個(gè)配體小分子的每個(gè)原子與蛋白結(jié)合口袋中的氨基酸殘基每個(gè)原子的相互作用能；

步驟6：根據(jù)不同氨基酸殘基的主側(cè)鏈形成相互作用能矩陣；

步驟7：調(diào)用隨機(jī)森林的非線性回歸方法；

步驟8：設(shè)置參數(shù)并訓(xùn)練得到打分函數(shù)模型；

步驟9：由獨(dú)立的測(cè)試集進(jìn)行驗(yàn)證；

步驟10：利用打分函數(shù)模型進(jìn)行親和力預(yù)測(cè)；其中：

所述根據(jù)不同氨基酸殘基的主側(cè)鏈形成相互作用能矩陣，具體包括：

1將與結(jié)合口袋中所有氨基酸的主鏈原子相關(guān)的相互作用能按范德華相互作用能，氫鍵相互作用能，疏水相互作用能，正的靜電相互作用能，負(fù)的靜電相互作用能合并為5項(xiàng)；

2將與結(jié)合口袋中所有氨基酸的側(cè)鏈原子相關(guān)的相互作用能按人體20種不同氨基酸類(lèi)型分別以范德華相互作用能，氫鍵相互作用能，疏水相互作用能，正的靜電相互作用能，負(fù)的靜電相互作用能共合并為100項(xiàng)；

3配體小分子原子與金屬的金屬-配體相互作用能合并為1項(xiàng)；

4配體小分子的可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量為1項(xiàng)；

共107項(xiàng)相互作用能形成相互作用能矩陣；

所述利用打分函數(shù)模型進(jìn)行親和力預(yù)測(cè)，具體包括：

1輸入靶點(diǎn)復(fù)合物中蛋白和小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；

2對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)處理；

3獲取蛋白活性中心口袋；

4生成107項(xiàng)相互作用能；

5調(diào)用打分函數(shù)模型并輸出給定復(fù)合物親和力預(yù)測(cè)值。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種基于相互作用能項(xiàng)和機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，步驟1中，所述含配體小分子的蛋白配體復(fù)合物結(jié)晶體結(jié)構(gòu)為：要求蛋白-配體的親和力類(lèi)型為Kd或Ki，且所有復(fù)合物配體親和力值于皮摩爾級(jí)、納摩爾級(jí)、微摩爾級(jí)和毫摩爾級(jí)均有超過(guò)100個(gè)的分布。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種基于相互作用能項(xiàng)和機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，步驟2中，所述通過(guò)PDBFixer軟件對(duì)所有蛋白進(jìn)行預(yù)處理包括補(bǔ)齊缺失氨基酸殘基，補(bǔ)齊缺失原子，加氫。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種基于相互作用能項(xiàng)和機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，步驟4中，所述計(jì)算找出每個(gè)蛋白配體小分子結(jié)合口袋附近的氨基酸殘基為：選定蛋白靶標(biāo)PDB晶體結(jié)構(gòu)自身配體周?chē)秶鷥?nèi)的殘基作為蛋白結(jié)合口袋中的氨基酸殘基。