[發明專利]瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝

在審

• 申請號: 201810734037.5
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN108586358A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 胡禮勇;劉要武;黃軍豪;張波;周自金
• 申請（專利權）人: 蘇州中聯化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;A61K9/20
• 代理公司: 南京常青藤知識產權代理有限公司 32286
• 代理人: 黃胡生

本發明提供一種瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝，屬于藥物制劑技術領域，以(3R)?叔丁基二甲基硅氧基?5?氧?6?三苯基膦烯己酸甲酯和4?(4?氟苯基)?6?異丙基?2?(N?甲基?N?甲磺酰基氨基)嘧啶?5?甲醛為初始原料，經維蒂希反應、脫保護基反應、手性還原反應、水解反應和純化獲得瑞舒伐他汀鈣原藥，然后與稀釋劑、崩解劑、穩定劑和潤滑劑混合均勻并壓片獲得瑞舒伐他汀鈣制劑。本發明操作簡單，收率高，成本低，質量穩定。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣，化學名稱為(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈣，是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。它用于治療原發性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質異常血癥。瑞舒伐他汀鈣于2003年8月獲得美國FDA批準上市，由此成為進入市場的第七個臨床應用的他汀類藥物。但是現有的瑞舒伐他汀鈣的制備方法，收率低，純度低，成本高。

因此急需一種操作簡單，收率高，成本低，質量穩定的瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡單，收率高，成本低，質量穩定的瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝。

本發明提供了如下的技術方案：

瑞舒伐他汀鈣制劑的制備工藝，包括以下步驟：

S1：以(3R)-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧-6-三苯基膦烯己酸甲酯和4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛為原料，在乙腈溶劑中進行回流反應，反應結束后進行濃縮，然后以環己烷攪拌析晶，過濾，濾液減壓濃縮，獲得黃色油狀物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧-(6E)-己烯酸甲酯，反應方程式如下：

S2：向S1中獲得的產物中加入氫氟酸和乙腈，水浴加熱進行反應，反應完畢后，用飽和碳酸氫鈉調節反應液PH＝7-8，然后減壓濃縮至無餾分出來為止，加入乙酸乙酯攪拌，靜置分層，水層再用乙酸乙酯提取一次，合并有機層，減壓濃縮干乙酸乙酯，加入甲基叔丁基醚，升溫溶清，緩慢冷卻至有固體析出，過濾得淡黃色固體(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶5-基]-3-羥基-5-氧-(6E)-己烯酸甲酯，反應方程式如下：

S3：氮氣保護下，向反應容器中依次加入四氫呋喃和甲醇，混合均勻后滴加含10％Et₂BOMe的四氫呋喃溶液，保溫，保溫結束后滴加S2中產物的四氫呋喃溶液，反應，用冰醋酸調PH＝6.0-7.0，減壓濃縮至干，然后再加入乙酸乙酯和水攪拌溶清，靜置分層，棄去水層，有機層用飽和食鹽水洗一次，收集有機層，45℃以下濃縮干有機層，得油狀物(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸甲酯，反應方程式如下：