[發(fā)明專利]11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810730055.6
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN109021021B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發(fā)明（設計）人: 張業(yè);馬獻力;余硯成;韋建華
• 申請（專利權）人: 桂林醫(yī)學院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;A61K31/4745
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一種11,12?二氯苯并咪唑?1,8?萘酰亞胺?鉑配合物及其制備方法和應用。該配合物的制備方法主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物。本發(fā)明所述配合物對某些癌細胞的抑制活性顯著高于常用的抗腫瘤藥物順鉑，且對人肝正常細胞HL?7702毒性更低。本發(fā)明所述的配合物的結構如下述式(I)所示，制備該配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的結構如下：

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用。

背景技術

基于癌癥對人類健康的嚴重危害，設計與合成新型高效低毒的抗腫瘤藥物受到人們的高度關注。自從順鉑、卡鉑等鉑類金屬基抗腫瘤配合物被發(fā)現(xiàn)以來，設計與篩選新型高效低毒鉑類金屬基抗腫瘤配合物成為一種重要的研究方向。

萘酰亞胺類化合物是一類經典的小分子DNA嵌入劑，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)對多株癌細胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未見有11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物的制備方法及其對細胞毒性的相關報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種結構新穎、對某些腫瘤細胞毒性高但對正常肝細胞毒性低的11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物，以及它的制備方法和應用。

本發(fā)明涉及下述式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法，主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物；

Pt(DMSO)₂Cl₂(III)。

上述制備方法中，所述式(II)所示化合物為11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺，該化合物可參考現(xiàn)有文獻(Banerji K D,Sen K K,Mazumdar A K D,Synthesis of somenaphthoylenebenzimidazole,Journal of the Indian Chemical Society,197653(11),1159-61)進行合成，也可自行設計合成路線進行合成。優(yōu)選采用下述方法進行合成：

按化學計量比取1,8-萘酐和4,5-二氯鄰苯二胺置于極性溶劑(選自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一種或兩種以上的組合)中回流反應(約4-8h)，反應結束后，冷卻，有固體析出，收集固體，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺(黃色晶體或粉末)，具體的合成路線如下所示：

上述制備方法中，所述式(III)所示化合物為順式二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，可參考現(xiàn)有文獻(Al-Allaf T AK,et al.Transit.Met.Chem.，1998)進行制備。

上述制備方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩爾比為化學計量比，在實際的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相對過量，但過量會造成所得產物不純。