[發明專利]一種胸腺法新的制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201810707149.1
• 申請日: 2018-07-03
• 公開（公告）號: CN108676085B
• 公開（公告）日: 2019-09-24
• 發明（設計）人: 李霞;王燕
• 申請（專利權）人: 北京六盛合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/16;A61K9/19;A61K38/22;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/18;A61K47/36
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本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種胸腺法新的制備方法及含有胸腺法新的藥物組合物，該制備方法采用葡聚糖G型凝膠和氰基硅烷鍵合硅膠洗脫；采用本發明方法純化的胸腺法新中，測定的雜質[D?Ser1]?胸腺法新和[D?Asn28]?胸腺法新均小于0.07％；本發明所述組合物制得的凍干粉針劑溶解性好、穩定性好、復溶性好；由該組合物制得的凍干粉針劑使用方便，利于貯運，其制備方法簡單，易于工業化生產，且生產成本低。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及胸腺法新的制備方法及含有胸腺法新的藥物組合物。

背景技術

胸腺法新(Thymosin α1，又稱胸腺素α1)，分子式為C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₅₅，是由28個氨基酸組成的多肽，相對分子質量為3108.28，為白色或類白色粉末，其氨基酸組成序列為N-Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。

80年代初美國的Merrifield等實驗室人工合成了胸腺法新，目前，美國Sciclone和意大利Sclavo SPA的胸腺法新產品，已在意大利等多個國家上市，商品名為Zadxin(日達仙)，早在上世紀末就已進入中國市場。

中國專利CN201210052504公開了一種胸腺法新的純化方法，具體步驟包括活性炭吸附過濾、中性氧化鋁色譜柱分離、超濾膜濃縮、乙醚沉降離心洗滌、干燥。

中國專利CN201110186259采用反相C18填料，依次采用0.1％TFA/乙腈、0.2％磷酸/乙腈和水/乙腈分別對胸腺法新粗肽進行第一次、第二次純化和轉鹽制備。產品凍干后純度達99％以上。

中國專利CN200910304817提供了一種胸腺法新脫鹽工藝。其工藝步驟為：將酸化后的胸腺肽α1溶液與陽離子交換樹脂混合后先用水洗脫離子交換樹脂，再用堿性溶液洗脫交換樹脂，收集在230nm波長處有吸收的洗脫液，最后經濃縮干燥，得胸腺法新。具有樣品處理量大，脫鹽效率好，可重復上樣，適合于工業化大生產的特點。

現有胸腺法新的固相合成過程中，由于合成步驟較多，加入的原料數量較多，造成產物雜質種類比較多，已知的雜質包括：D-Asn28-胸腺法新、Asp28-胸腺法新、di-Ala4-胸腺法新等，未知雜質還有很多。

胸腺法新是一種多肽，對酸堿度、溫度等都很敏感，且在水中的穩定性差。為了增加胸腺法新制劑的穩定性，臨床上將其制備成凍干粉針，且要求在2～8℃條件下保存，但注射用胸腺法新在生產環節上，需要使用2～8℃的注射用水配制灌裝才能保證制劑的質量。

中國專利申請201110220652公開了一種含有胸腺法新的藥用組合物及其制備方法，該藥物組合物含有以下成分：胸腺法新、甘露醇、山梨醇0.01M醋酸-醋酸鈉緩沖溶液調節pH至3.8～4.2，但是正常人體血液的pH值為7.35～7.45，在此范圍外的溶液會對血管內皮細胞造成損傷，并誘發血小板聚集和激發的血栓性靜脈炎的鏈式反應。

發明內容

為解決上述現有技術中所存在的問題，我們進行了大量的試驗探索，發現添加磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液以及一定比例的聚右旋糖和甘氨酸可以明顯提高胸腺法新注射制劑的穩定性。

具體而言，本發明提供了：

一種胸腺法新的純化方法，包括以下步驟：

步驟1：將胸腺法新粗品溶解在磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液緩沖液中，以葡聚糖G型凝膠為固定相，磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液為流動相，收集目的峰獲得第一洗脫液，凍干；