[發明專利]一種醋酸奧曲肽的制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201810707050.1
• 申請日: 2018-07-03
• 公開（公告）號: CN108794578B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 宋雪萍
• 申請（專利權）人: 北京市新里程醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/20;C07K1/16;C07K1/14;A61K38/08;A61K9/08;A61K47/26;A61P1/18;A61P7/04;A61P1/00;A61P35/00
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本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種醋酸奧曲肽的制備方法及其藥物組合物，該方法將醋酸奧曲肽粗品溶于乙腈水溶液獲得粗品溶液后，通過兩種不同的梯度洗脫方法以及HPLC等方法，純化獲得奧曲肽精品，收率大于60％，純度大于為99％。本發明提供一種醋酸奧曲肽組合物及其制備方法，該方法制藥物組合物具有更高的穩定性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種醋酸奧曲肽的制備方法及其藥物組合物。

背景技術

醋酸奧曲肽(Octreotide Acetate)是由八個氨基酸組成的合成多肽，屬于生長抑素類似物，近年來已被廣泛應用于消化道腫瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、轉移性類癌、肢端肥大癥等病的治療。

醋酸奧曲肽的CAS：83150-76-9，分子式為C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂·xC₂H₄O₂；化學名為：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺環(2→7)-二硫鍵醋酸鹽，在1982年，瑞士Sandoz藥廠合成了新一代長效型生長抑素類似物—醋酸奧曲肽，可與廣泛存在于中樞神經系統、垂體和胰腺β細胞等處的生長抑素(Somatostatin,ST)受體結合產生生物學效應，而且抑制生長激素(GH)、胰島素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST強，特異性也較高。同時，由于1， 4位L-氨基酸分別被相應D-氨基酸取代，8位為氨基L醇，故醋酸奧曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延長了體內半衰期，t_1/2為80-160min，使用時不需連續靜注。

奧曲肽于1988年在新西蘭首先上市，上市劑型為注射劑，1989年美國 FDA批準在美國上市。醋酸奧曲肽注射液，臨床使用可靜脈注射、皮下注射、靜脈滴注(滴注給藥時間可達12小時以上)，其儲存方式為2～8℃，避光保存，在室溫中(20～30℃)可保存14天，由此可見醋酸奧曲肽溶液穩定性是其產品質量優劣的重要衡量標準。

目前臨床實用的奧曲肽商品名為善寧，為奧曲肽的醋酸鹽注射液，并在其中加入了乳酸、甘露醇作為賦形劑，苯酚為抑菌劑。由于中國藥典規定靜脈用注射液不能加入抑菌劑，所以善寧的生產廠家諾華公司又對配方進行了改進，改用乳酸、甘露醇為輔料得到了奧曲肽醋酸鹽注射液，但此注射液要求避光2-8℃保存，常溫下只能保存兩周，穩定性差，不利于貯存和運輸。

CN101647773B公開了一種醋酸奧曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐溫80和檸檬酸，在處方中加入吐溫80和檸檬酸以改善溶液穩定性，但該發明中所述的注射液并沒有經過終端滅菌，雖有除菌過濾工藝，但在液態的儲存過程中，也存在微生物污染的隱患，且產品沒有對氧化采取有力的防護措施。同時加入吐溫80，具有一定溶血作用。

CN102526700A公開了一種注射用醋酸奧曲肽凍干組合物，包括醋酸奧曲肽、甘露醇和適量的緩沖物質，所述醋酸奧曲肽、甘露醇的質量比為1： 450-500。所述的緩沖物質為乳酸和碳酸氫鈉，也可以為酒石酸和酒石酸鈉。產品需冷藏保存。

CN102416001B公開了一種注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑，醋酸奧曲肽為活性成分，甘露醇為凍干賦形劑，檸檬酸為調節劑，凍干粉針劑的pH值為5.5～5.7。僅解決了產品復溶問題，未提及產品穩定性的情況。

CN102525927B公開了一種醋酸奧曲肽脂質體前體及制備方法。該前體脂質體中含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍干保護劑，尚可以含有適量其它脂質。但脂質體制備工藝復雜，目前國內上市的產品不多，產業化難度大，并且需要低溫保存。

CN103932996A公開了一種注射用醋酸醋酸奧曲肽凍干組合物及其制備方法，所述的凍干組合物中含有醋酸奧曲肽、氨丁三醇和馬來酸。

發明內容