[發明專利]利伐沙班的制備工藝

在審

• 申請號: 201810698534.4
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108690010A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 周自金;陳鋒;羅新祖;黃軍豪
• 申請（專利權）人: 蘇州中聯化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京常青藤知識產權代理有限公司 32286
• 代理人: 黃胡生

1.利伐沙班的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：

S1、將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加至(S)-4-氯-3-羥基丁腈的DMF溶液中，加熱到一定溫度反應一定時間，將反應液倒至水中，攪拌10min，有白色固體析出，抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁腈；

S2、將S1步驟得到的(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁腈加至氯仿中，冰水浴條件下，加入30％過氧化氫、四丁基溴化銨和20％氫氧化鈉溶液，加畢，升至室溫，攪拌反應一段時間，加入氯仿分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得白色固體(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁酰胺；

S3、將S2步驟得到的(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁酰胺加至乙腈中，攪拌10min，緩慢加入PIFA，室溫攪拌反應一段時間，減壓蒸除溶劑，所得剩余物用正己烷洗滌去除碘苯，用乙醇重結晶，得白色固體(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮；

S4、將S3步驟得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸鉀依次加至二氯甲烷中，攪拌條件下加入4-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮，密封反應瓶，置100℃油浴中攪拌反應一定時間，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，再用乙酸乙酯重結晶，得白色固體2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮；

S5、室溫下，將S4步驟得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加熱至回流反應2h，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，所得剩余物經減壓干燥得白色固體(S)-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；

S6、將S5步驟得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中，攪拌均勻，加熱至一定溫度，反應一定時間，減壓蒸除溶劑，所得剩余物用純化水洗滌，得近白色固體粗品，再將白色固體粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加熱至40℃待固體全部溶解，降溫至0℃析晶，所得固體于30～40℃減壓干燥，得白色固體5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即為利伐沙班。

2.根據權利要求1所述的利伐沙班的制備工藝，其特征在于，所述S1步驟中鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和(S)-4-氯-3-羥基丁腈的摩爾比為1.2：1，反應溫度70℃，反應時間4h。

3.根據權利要求1所述的利伐沙班的制備工藝，其特征在于,所述S2步驟中(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁腈、過氧化氫、四丁基溴化銨和氫氧化鈉的摩爾比為5:72:1:61，反應時間2h。

4.根據權利要求1所述的利伐沙班的制備工藝，其特征在于，所述S3步驟中(S)-4-(1,3-二氧代異吲哚-2-基)-3-羥基丁酰胺和PIFA的摩爾比為1:1.2，反應時間2h。

5.根據權利要求1所述的利伐沙班的制備工藝，其特征在于，所述S4步驟中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸鉀和4-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮的摩爾比為22:1:3:50:20，反應時間15h。