[發明專利]一種艾瑞昔布中間體以及艾瑞昔布的制備方法

有效

• 申請號: 201810698133.9
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108707100B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 楊盟;徐肖潔;景亞婷
• 申請（專利權）人: 江蘇美迪克化學品有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38;C07C315/04;C07C317/32
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青;向亞蘭

本發明公開了一種艾瑞昔布中間體以及艾瑞昔布的制備方法，艾瑞昔布中間體N?正丙基?N?[2?氧代?2?(4?甲磺酰基苯基)]乙基?4?甲基苯乙酰胺的制備方法包括：使2?氨基?1?對甲磺酰苯乙酮與1?鹵丙烷在縛酸劑和溶劑的體系中進行取代反應，得到2?丙基氨基?1?對甲磺酰苯乙酮；使2?丙基氨基?1?對甲磺酰苯乙酮與對甲基苯乙酰鹵在縛酸劑和溶劑的體系中進行酰胺化反應，即得；艾瑞昔布的制備包括在上述基礎上使N?正丙基?N?[2?氧代?2?(4?甲磺酰基苯基)]乙基?4?甲基苯乙酰胺堿性物質和溶劑的體系中進行縮合環化反應；本發明的合成路線使得反應過程更簡單，后處理分離更容易，且能夠取得理想的收率。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種艾瑞昔布中間體以及艾瑞昔布的制備方法。

背景技術

新型COX-2選擇性抑制劑艾瑞昔布(Imrecoxib)是國家1.1類創新藥，用于治療緩解骨關節炎和手術后炎癥的疼痛癥狀，目前已經獲得國家FDA批準上市。其化學名為N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化學結構式為：

骨關節炎的一線用藥在未來將會發生某種變化，特異性COX-2(一種會引起關節疼痛和炎癥的環氧化酶)抑制劑可能會取代目前的對乙酰氨基酚成為骨關節炎的一線用藥。

目前有關艾瑞昔布的制備方法已有多個專利報道，例如專利CN1134413C、US20040029951公開的一種制備艾瑞昔布的合成路線，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯為起始原料，經親核開環、酰胺化、氧化及環化反應等步驟得到艾瑞昔布，如下所示：

其中涉及的氧化反應用到Jones試劑或吡啶三氧化鉻等氧化劑，然而其氧化反應收率較低、產品不易分離純化，且金屬鉻的殘留會影響原料藥的產品質量。又如專利CN107586268A在上述路線的基礎上改動了一些化合物，第二步選用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯試劑，因而用了昂貴的縮合劑如CDI等來促進反應完成，不利于工業化生產的進一步推廣。

同時中國發明專利CN102206178B公開的制備艾瑞昔布方法，其采用不同的合成路線，但收率較好的合成實施方式仍以昂貴的縮合劑DBU來進行縮合成環反應，而且工藝過程調控復雜，需要多次調節反應條件，同樣不利于大規模生產，其合成路線如下所示：

又如中國發明專利CN104193664B公開的制備艾瑞昔布的合成路線，如下所示：

式中R₁、R₂為Cl或Br，然而此路線中，其一，使用的原料正丙胺為高毒化學品，其操作過程和廢水毒性較大，且廢水為較難處理的含氮廢水，其二，中間反應產物為液體的油狀物，不易純化，該步的雜質將帶入后續反應制得的最終產品并可能繼續發生副反應，目標產物分離難度進一步加大，給原料藥的雜質控制與研究帶來困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的制備艾瑞昔布中間體的方法。

本發明同時還提供了一種艾瑞昔布的制備方法。

本發明同時還提供了一種制備艾瑞昔布的中間體。

為解決以上技術問題，本發明采取的一種技術方案如下：

一種艾瑞昔布中間體的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)在第一縛酸劑的存在下、在第一溶劑中使式(Ⅰ)所示的化合物與1-鹵代丙烷發生取代反應，生成式(Ⅱ)所示的化合物；所述1-鹵代丙烷的結構式為：其中取代基R為氟、氯、溴或碘；