[發(fā)明專利]一類新的Bcl10聚合抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810694584.5
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN110655583A
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊成華;張亮;孫晨霞;鮑偉;于浩瀾
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/16;A61K38/10;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00;A61P37/08;C12Q1/02;G01N33/68
• 代理公司: 31266 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 王正君;徐迅

1.一種式I所示的多肽，或其藥學上可接受的鹽，

Z0-Z1-Z2-Z3-Z4 (I)

Z0為無、N端的修飾基團或1-3個氨基酸的肽段；

Z1為穿膜肽元件；

Z2為無或連接肽；

Z3為Bcl10抑制肽元件，所述的Z3的長度為12-25aa，較佳地13-20aa，更佳地14-18aa；

Z4為無、C端的修飾基團或1-3個氨基酸的肽段；

“-”為肽鍵。

2.如權(quán)利要求1所述的式I所示的多肽，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述多肽的長度為30-50aa，較佳地32-40aa。

3.如權(quán)利要求1所述的式I所示的多肽，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述N端的修飾基團選自下組：乙酰基、苯甲氧基羰基C、氨基戊酸、棕櫚酸、或其組合。

4.如權(quán)利要求1所述的式I所示的多肽，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述Z3具有式A1所示的基序(5'-3')或式A2所示的反向氨基酸基序(5'-3')：

R-X1-RA-X2-K-X3-L (A1)；或

L-X3-K-X2'-AR-X1'-R (A2)

式中，

X1為4-6個氨基酸的肽段；較佳地X1為HFDHL或TSSRK；

X2為無、或1-2個氨基酸的肽段；較佳地X2為K或G；

X3為1-2個氨基酸的肽段；較佳地，X3為I或L；

X1'為4-6個氨基酸的肽段；較佳地X1為KRSST或LHDFH；

X2'為無、或1-2個氨基酸的肽段；較佳地X2’為K或G。

5.如權(quán)利要求1所述的式I所示的多肽，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述多肽具有SEQ ID NO.:4或5或8或9或13或14所示的序列。

6.一種分離的核酸分子，其特征在于，所述核酸分子編碼權(quán)利要求1所述的多肽或其藥學上可接受的鹽。

7.一種藥物組合物，其特征在于，包括：

(a)治療有效量的權(quán)利要求1所述的多肽或其藥學上可接受的鹽；和

(b)藥學上可接受的載體或賦形劑。

8.一種權(quán)利要求1所述的多肽或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備組合物或藥物，所述組合物或藥物用于(i)抑制Bcl10聚合作用；(ii)抑制CBM復(fù)合物的活性；(iii)選擇性的抑制彌漫性大B細胞淋巴瘤的生長；和/或(iv)治療CBM復(fù)合物誘導(dǎo)的NF-κB活化的相關(guān)疾病。

9.一種選擇性的抑制彌漫性大B細胞淋巴瘤的生長的方法，其特征在于，包括步驟：給需要的對象施用權(quán)利要求1所述的多肽或其藥學上可接受的鹽。

10.一種體外非治療性的抑制Bcl10的聚合作用的方法，其特征在于，包括步驟：

在權(quán)利要求1所述的多肽或其藥學上可接受的鹽存在的條件下，培養(yǎng)腫瘤細胞，從而抑制所述腫瘤細胞中Bcl10的聚合作用。

11.一種篩選選擇性抑制彌漫性大B細胞淋巴瘤的生長的候選化合物的方法，其特征在于，包括步驟：

(a)將Bcl10蛋白與化合物庫混合，測定化合物庫中的化合物與所述Bcl10蛋白的結(jié)合情況；

其中，如果所述測試化合物庫中的化合物與所述Bcl10蛋白有結(jié)合，則表明所述與Bcl10蛋白結(jié)合的化合物為候選化合物。

(b)將步驟(a)中所確定的候選化合物施用于彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞，測定其對彌漫性大B細胞淋巴瘤的影響。

12.一種篩選選擇性抑制彌漫性大B細胞淋巴瘤的生長的候選化合物的方法，其特征在于，包括步驟：

(a)在測試組中，在培養(yǎng)體系中，在測試化合物的存在下，培養(yǎng)表達Bcl10蛋白的腫瘤細胞一段時間T1，檢測測試組所述培養(yǎng)體系中所述Bcl10蛋白的表達情況E1；

并且在不存在所述測試化合物且其他條件相同的對照組中，檢測對照組所述培養(yǎng)體系中所述Bcl10蛋白的表達情況E2；

(b)如果所述測試組中的所述Bcl10蛋白的表達情況E1顯著低于所述對照組中的所述Bcl10蛋白的表達情況E2，則表示所述測試化合物是候選化合物。