[發明專利]生物標志物在卵巢癌評估中的應用

有效

• 申請號: 201810686513.0
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108841954B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 張亞楠
• 申請（專利權）人: 上海思路迪生物醫學科技有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;G01N33/577
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本文提供生物標志物在卵巢癌評估中的應用。本文提供來自外泌體的生物標志物的檢測試劑在制備用于評估、診斷和/或監測受試者卵巢癌的組合物或試劑盒中的用途，其中所述生物標志物包括c5a，還可以包括另外的卵巢癌生物標志物，例如CA125，HE4和PLG中的一種或多種。本文還提供包括所述生物標志物檢測試劑的組合物或試劑盒。本文公開的方法、組合物和試劑盒能夠有效用于卵巢癌的評估、診斷和/或監測。

技術領域

本發明一般性涉及癌癥的診斷/分級/分期和預后的領域，更具體來說，本發明涉及卵巢癌的領域。本發明還涉及了包括生物標志物表達的卵巢癌診斷、分級、分期和預后領域，并且還提供了相關的分析試劑、診斷模型、測試試劑盒和臨床分析。

背景技術

卵巢癌是致死率最高的婦科癌癥，僅在2015年，中國約5.2萬人被診斷為卵巢癌患者，且2.25萬人因此死亡。卵巢癌病人的死亡率在近三十年來沒有明顯改變，晚期病人的5年生存率不超過20％，而I期病人的5年存活率可以達到90％。然而絕大多數病人在確診時都已經是晚期，因此，開發早期篩查卵巢癌的診斷產品將可能提高病人的存活率，降低卵巢癌的死亡率。

卵巢細胞的突變理論上可以通過檢測血液中的特定的蛋白而被發現。實際操作中，由于檢測儀器和試劑的限制，少數細胞的突變帶來的變化無異于大海撈針，非常難以被檢測。所以突變的信息需要被濃縮或檢測儀器試劑的靈敏度顯著上升的情況下才可以在早期被發現。市售卵巢癌相關的生物標記物試劑主要為糖鏈抗原-125(cancer antigen 125，CA125)和人附睪蛋白4(Human epididymis protein 4，HE4)兩種，兩種指標實際都通常被用為確診后對于復發和病情發展的檢測手段。近期的多個研究發現，這兩種試劑在早期病人的診斷和篩查都難以達到理想的敏感性、特異性和陽性預測值。

已經對卵巢癌的生物標志物進行了許多研究。例如，WO2005034732公開了涉及其中SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：33、SEQ IDNO：35、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：43任一序列的完整或部分序列的DNA作為卵巢癌的標志基因。WO2005098447提及Apo A1、修飾的Apo A1、甲狀腺素運輸蛋白ΔN10、天然甲狀腺素運輸蛋白、半胱氨酰化甲狀腺素運輸蛋白、磺化甲狀腺素運輸蛋白、CysGly修飾的甲狀腺素運輸蛋白、谷胱甘肽化甲狀腺素運輸蛋白、IAIH4片段No.1、IAIH4片段No.2以及IAIH4片段No.3及其組合物作為生物標志物用于確定卵巢癌狀態。WO2007002264公開了CTAP3相關蛋白質和CA125、轉鐵蛋白、結合珠蛋白、ApoA1、轉甲狀腺素蛋白、ITIH4內部片段、beta 2-微球蛋白、hepcidin、prostatin、骨橋素、esoinophil衍生神經毒素、瘦素、催乳素、IGF-II、血紅蛋白及其修飾形式、CA125II、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CA 195、腫瘤相關胰蛋白脢抑制劑(TATI)、CEA、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)、唾液酸(Sialyl)TN、半乳糖轉移酶、巨噬細胞集落激激因子(M-CSF，CSF-1)、溶血磷脂酸(LPA)、表皮生長因子受體胞外段的110KD成分(p110EGFR)、組織激肽釋放酶原，如激肽釋放酶6和激肽釋放酶10(NES-1)、絲氨酸蛋白水解酶(prostasin)、HE4、肌酸激酶B(CKB)、LASA、HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB 70/K、組織肽抗體(TPA)、SMRP、骨橋素和結合珠蛋白、類胰島素生長因子I以及類胰島素生長因子II等用于鑒定卵巢癌狀態。WO2015042115提及用于進行卵巢癌評估的生物標志物的實例包括：醛脫氫酶1(ALDH1)、ApoCI、ApoAII、ApoCII、β-血紅蛋白、鈣周期蛋白、鈣粒蛋白A、鈣粒蛋白C、緊密連接蛋白(claudin)-3、結締組織生長因子(CTGF)、嗜酸粒細胞衍生神經毒素、成纖維細胞生長因子2(堿性)(FGF2)、葉酸鹽受體1(FOLR1)、生殖糖蛋白(glycodelin)、GPCR49、谷胱甘肽S-轉移酶θ1(GSTT1)、hepsin、鐵調素(hepcidin)、胰島素樣生長因子-II、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H4(inter-α-trypsininhibitor heavy chain H4)、激肽釋放酶相關肽酶6(KLK6/7)、激肽釋放酶10、瘦素、巨噬細胞抑制因子、粘蛋白-16(CA125)、骨橋蛋白、促乳素、蛋白酶絲氨酸8(proteaseserine 8)(PRSS8)、蛋白C抑制劑、溶質攜帶物家族39(鋅轉運體)成員4(SLC39A4)、小MBL相關蛋白C端片段、角質層糜蛋白酶(stratumcorneumchymotryticenzyme)、轉鐵蛋白、運甲狀腺素蛋白、WAP四二硫化物核心域2(WAPfour-disulfidecore domain2)(HE4)、含有磷酸化Src同源區2結構域的轉化蛋白1(Shc)、含有磷酸化Src同源區2結構域的E(She)、以及特異于酪蛋白激酶1ε的自身抗體等。