[發明專利]含胺基朝格爾堿衍生物、聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物的合成方法與應用

有效

• 申請號: 201810678738.1
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108864109B
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 苑睿;李明琪;張鵬;宛瑜;吳翚
• 申請（專利權）人: 武漢華爾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 11740 北京棘龍知識產權代理有限公司
• 代理人: 戴麗偉

含胺基朝格爾堿衍生物、聯二萘酚?朝格爾堿胺希夫堿衍生物的合成方法與應用，所述含胺基朝格爾堿衍生物的結構式如下式2所示，其由含胺基朝格爾堿、N?溴代丁二酰亞胺、偶氮二異丁腈和乙腈溶液于容器內在加熱條件下反應制得。本發明的含胺基朝格爾堿衍生物對三陰性乳腺癌(MDA?MB?231)，乳腺癌(MCF?7)，人肺癌(A549)細胞株具有較好的抑制效果，且對正常人體細胞的毒性較低，在制備新一代抗肺癌和乳腺癌的特異性藥物上具有廣闊的應用前景；本發明的聯二萘酚?朝格爾堿胺希夫堿衍生物可在制備硫代咪唑烷酮類衍生物的反應中用作催化劑。

技術領域

本發明屬于化學合成及生物醫藥領域，具體涉及一種含胺基朝格爾堿衍生物及其合成方法與應用、聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物及其合成方法與應用。

背景技術

癌癥，尤其是一些惡性腫瘤，是科學家久攻不破的難點。目前，化療是治療癌癥主要的有效措施之一。但是，臨床上可供選擇的化療藥物的數量非常有限，因此發現新的可以用于臨床使用的化療藥物是目前癌癥研究中的熱點。

其中，三陽性乳腺癌是人們急切希望攻克的惡性腫瘤之一，有調查表明：雖然在乳腺癌中占比較小，但三陽性乳腺癌具有腫塊較大、生物學行為差、病理多分為III級、腋窩淋巴結轉移、常有神經或脈管浸潤、高腫瘤負荷和高增殖指數等病理特征。且三陽性乳腺癌相對陰性乳腺癌復發轉移較早，總生存率和無病生存率較低。因此，開發三陽性乳腺癌的靶向藥物，降低其復發轉移率具有重要的意義，而朝格爾堿衍生物和硫代咪唑烷酮類衍生物是極具潛力的先導藥物骨架。

朝格爾堿具有獨特的V型結構、合適的二面角以及較大的空腔，使其與DNA有著極高的親和力。已有文獻報道，朝格爾堿衍生物對體外細胞的實驗結果表明，朝格爾堿衍生物能有效抑制癌細胞的分裂，并且對正常細胞毒性影響較小。

發明內容

發明人通過大量實驗研究研發了一種含胺基朝格爾堿衍生物的合成方法和一種聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物的合成方法，并設計合成了一種含胺基朝格爾堿衍生物和多種聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物。體外實驗表明，本發明的含胺基朝格爾堿衍生物對腫瘤細胞株具有較好的抑制效果，在制備抗腫瘤藥物方面具有潛在的應用前景。

具體而言，本發明提供了一種含胺基朝格爾堿衍生物，其結構式如下式2所示：

本發明還提供了上述含胺基朝格爾堿衍生物的制備方法，其是由下式1所示化合物、N-溴代丁二酰亞胺、偶氮二異丁腈和乙腈溶液于容器內在加熱條件下反應制得

在本發明的含胺基朝格爾堿衍生物的制備方法中，所述式1所示化合物與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:2。

本發明還提供了聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物，其結構式為之一：

本發明還提供了上述聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物的制備方法，其是由上述式1所示化合物、上述式2所示化合物或下式3所示化合物與下式4所示化合物或下式5所示化合物于容器內在加熱條件下反應得所述聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物。

在本發明的聯二萘酚-朝格爾堿胺希夫堿衍生物的制備方法中，式1所示化合物、所述式2所示化合物或所述式3所示化合物與所述式4所示化合物的摩爾比為2:1；所述式1所示化合物、所述式2所示化合物或所述式3所示化合物與所述式5所示化合物的摩爾比為1:1。

本發明還提供了上述式6a所示化合物在催化合成硫代咪唑烷酮類衍生物中的應用。

本發明還提供了上述式1化合物或式2化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。