[發(fā)明專利]一種多肽及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810678621.3
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN110642931B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何明亮;陳纓;周方行
• 申請（專利權(quán)）人: 香港城市大學(xué)深圳研究院
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K38/17;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 劉鑫;沈金輝

本發(fā)明提供一種多肽及其應(yīng)用。該多肽包括帶穿膜肽的線性多肽(如SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：5所示)、無穿膜肽的環(huán)狀多肽(如SEQ ID NO：6至SEQ ID NO：8所示)和突變體多肽(SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11至SEQ ID NO：22所示)中的一種或多種。本發(fā)明的多肽縮短了在先申請中TAP21的肽段，并且能夠保持原有活性并且具有更高的活性，降低了工藝的難度和合成成本；其在細(xì)胞以及動物模型中具有良好的抗腫瘤性能，且效果明顯優(yōu)于已有多肽產(chǎn)品，其在抑制腫瘤或阻斷腫瘤細(xì)胞增殖中的應(yīng)用為抗腫瘤治療提供了良好的前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及靶標(biāo)專一性抗腫瘤多肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，癌癥已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，全球2012年新發(fā)病例近1400萬例，且預(yù)計(jì)未來20年將增加約70％新增病例數(shù)。在過去的十年中，治療癌癥的費(fèi)用也在不斷增加，但仍然有幾種癌癥類型的死亡率居高不下，例如，肝癌和子宮癌的死亡率越來越高。此外，中國的癌癥和腫瘤發(fā)病率和死亡率也一直在上升，也是我國的主要公共衛(wèi)生問題之一。例如，肝癌是常見且死亡率高的癌癥，常用治療肝癌的藥物有doxorubicin(阿霉素)，cisplatin(順鉑)，5-Fluorouracil(氟尿嘧啶)等通過細(xì)胞凋亡的途徑殺死腫瘤細(xì)胞，但高達(dá)72％的患者帶有多藥耐藥基因，促使治療失敗及復(fù)發(fā)。2005年上市最新口服藥物Sorafenib(索拉非尼)為多靶點(diǎn)多激酶的抑制劑，相對于安慰劑治療，索拉非尼僅延長晚期肝癌患者整體存活率約3個(gè)月，治療方案尚不理想。目前大多數(shù)治療采用化療和/或放射療法，免疫療法，靶向療法或激素療法聯(lián)合手術(shù)對腫瘤及癌癥進(jìn)行治療，但依然會引起治療影響健康組織或器官的副作用/問題。現(xiàn)在仍然缺乏對許多腫瘤和/或癌癥的精確治療，因此，尋求有效的、低毒、抗耐藥性和價(jià)廉的抗腫瘤藥物，是當(dāng)前亟待解決的重大課題。

多肽藥物被認(rèn)為具有無毒或低毒副作用，高度選擇性的優(yōu)點(diǎn)，利用多肽對腫瘤進(jìn)行治療的方法越來越受歡迎。目前正在臨床試驗(yàn)中，大約有140種以上的多肽處于臨床試驗(yàn)階段。超過500個(gè)多肽類藥物處于臨床前研究階段。全球多肽藥物市場規(guī)模在2011年為141億美元，并以每年15％～20％的速度遞增，預(yù)測到2018年為254億美元，其中創(chuàng)新的多肽藥物市場將從2011年86億美元增加至2018年170億美元。一項(xiàng)研究證明，多肽藥物與病毒囊膜糖蛋白互相作用，阻止其構(gòu)象變化，從而阻斷了病毒囊膜語宿主細(xì)胞的融合，抑制病毒的復(fù)制，打到防治HIV感染的目的。腫瘤多肽藥物方面，現(xiàn)有超過20個(gè)多肽與小分子,寡核糖核苷酸或抗體形成多肽偶連體在臨床試驗(yàn)中，康哲醫(yī)藥研究(深圳)有限公司有兩個(gè)抗癌的多肽藥物正在臨床或臨床前研究。我國多肽藥物的市售復(fù)合年增長率達(dá)到20.7％，在2009年達(dá)到195億元。而且，國內(nèi)在售的多肽類藥物只有十余種，腫瘤多肽藥物也僅在臨床研究，尚未上市，因此開發(fā)多肽類新藥空間巨大。

T-box家族的轉(zhuǎn)錄因子在進(jìn)化中高度保守，在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其缺失或突變會造成人類的尺骨病變，并引發(fā)多種器官疾病。1999年我組首先克隆TBX2和TBX3并發(fā)現(xiàn)其DNA結(jié)合域、轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域其中90％是同源的序列。TBX2/TBX3基因在多種惡性腫瘤如肝癌，乳腺癌，卵巢癌等組織中高表達(dá)，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，促進(jìn)腫瘤生長，侵襲及轉(zhuǎn)移，并降低對抗腫瘤藥物polyploidy和cisplatin的敏感性，TBX2/TBX3高表達(dá)與5年生存率成負(fù)相關(guān)。TBX2/TBX3通過與p19ARF，p21CIP的啟動子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄，并和原癌基因Myc，Ras等共同作用促使腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。其中主要是由Tbx3中的C-末端阻遏結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的，涉及氨基酸567-623序列，以及Tbx2中的N-和C-末端抑制結(jié)構(gòu)域。除此之外，TBX3在誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞(iPS)和維持胚胎干細(xì)胞(ES細(xì)胞)的自我更新中起了重要作用，可能與腫瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)，耐受傳統(tǒng)的化療和放療的原因之一。上述研究表明，TBX3在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，因此將TBX3有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)及預(yù)測患者預(yù)后的有效指標(biāo)。