[發明專利]人源抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素-7/9的抗體IgG及其應用

有效

• 申請號: 201810677486.0
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN109021105B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 王怡雯;曹勇平;朱進;朱旭輝
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍東部戰區疾病預防控制中心
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P37/00;A61P37/06
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

人源抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素?7/9的抗體IgG及其應用，重鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示；輕鏈可變區的氨基酸序列如SEQ ID NO.9所示。實驗結果證實，該人源抗體能夠同時與Siglec?7、Siglec?9特異性結合，可有效促進NK等免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，本發明的單克隆抗體可應用于過表達Siglec?7、siglec9結合配體的相關腫瘤免疫治療及相關免疫性疾病和器官移植的臨床治療。

技術領域

本發明屬于單克隆抗體藥物技術領域，涉及兩種抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素-7/9(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-7/9，Siglec-7/9)的人源單克隆抗體基因及其編碼的蛋白分子和其衍生物，以及該人源單克隆抗體在腫瘤、器官移植和免疫性疾病等臨床治療中的應用。

背景技術

唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-likelectin，Siglec)是免疫球蛋白超家族的重要成員，可通過識別含有唾液酸的糖鏈結構介導細胞與細胞或病原體間的相互作用。最近幾年研究顯示，Siglec家族在細胞活化、增殖以及細胞凋亡中發揮重要作用，同時在固有免疫和適應性免疫中也發揮重要的調控作用，此外也可以參與腫瘤免疫耐受的調控。

Siglecs是免疫球蛋白超家族成員，其分子結構共同特點是具有結合涎酸的能力。唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素，表達于免疫細胞表面，介導抑制性信號。與其他抑制性免疫受體家族相似，如自然殺傷細胞(NK細胞)免疫球蛋白樣受體和白細胞免疫蛋白樣受體。Siglecs是跨膜分子，在胞質尾區包含免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine based inhibitory motifs，ITIMs)，在胞外存在免疫球蛋白超家族區域。與其他免疫球蛋白超家族相比，Siglecs的特性是其高特異性的配體唾液酸化的碳水化合物，不同于大部分其他免疫受體結合蛋白。人類已經發現14種Siglec：唾液酸粘附素(Siglec-1，CD169)，CD22(Siglec-2)，CD33(Siglec-3)和髓磷脂相關的糖蛋白(MAG，Siglec-4)以及新近的CD33相關的Siglec(Siglec-5-11)。除了Siglec-4表達于神經細胞，大部分Siglecs家族表達于造血細胞。

Siglec-7主要在NK細胞、T細胞和單核細胞上表達。Siglec-7參與NK細胞的分化、發育和死亡等多個生理過程，是調節NK細胞固有免疫的重要功能受體。人類NK細胞抑制性受體siglec-7的唾液酸多聚糖配體在不同組織來源的腫瘤細胞上廣泛表達，siglec7的表達決定了人類原始NK細胞抗NK細胞敏感性和耐受性腫瘤細胞的細胞毒性，抗siglec-7/抗體能有效提高NK細胞的細胞毒性。將NK細胞上的Siglec-7或者惡性腫瘤細胞上的配體作為靶點，可能證明是一個很好的腫瘤治療策略，通過這種策略來擴大或者彌補現有的、基于NK細胞免疫治療方法，來增強NK細胞的抗腫瘤免疫活性。抗Siglec-7抗體的免疫治療，可能在器官移植、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的臨床治療中具有潛在的應用價值。