[發(fā)明專利]山奈酚-3-O-蕓香糖苷在制備治療PCSK9介導(dǎo)的疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810675117.8
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN108567788A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉吉華;劉秀峰;李麗
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P3/06
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11467
• 代理人: 王斌

山奈酚?3?O?蕓香糖苷降脂領(lǐng)域；山奈酚?3?O?蕓香糖苷在制備PCSK9靶點抑制藥物中的應(yīng)用；首次發(fā)現(xiàn)山奈酚?3?O?蕓香糖苷具有特異性的抑制PCSK9與LDLR結(jié)合的活性，可親和結(jié)合于PCSK9晶體結(jié)構(gòu)的活性口袋區(qū)域，并與多個氨基酸殘基形成穩(wěn)定的氫鍵，是一種新型的小分子PCSK9的抑制劑。山奈酚?3?O?蕓香糖苷可降低高脂血癥模型小鼠血漿中TC、TG和LDL?C水平，升高HDL?C水平，具有改善高脂血癥的脂質(zhì)代謝紊亂的作用，可用于預(yù)防或治療心血管疾病(包括治療高脂血癥)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及山奈酚-3-O-蕓香糖苷在制備PCSK9抑制劑中的應(yīng)用，可用于治療PCSK9介導(dǎo)的疾病。

背景技術(shù)

以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高為主的血脂代謝紊亂是導(dǎo)致心血管疾病的危險因素之一。目前臨床的首選降脂藥物為他汀類藥物。然而，臨床長期服用他汀類藥物易引起肝臟毒性及肌痛等副作用^[1]。并且超過50％的冠心病患者在使用強(qiáng)化他汀治療后，LDL-C仍未能達(dá)到相關(guān)指南推薦的目標(biāo)值，對降低冠心病的發(fā)病率、病死率的效果亦不顯著^[2]。為彌補(bǔ)他汀類藥物應(yīng)用的局限性并解決臨床需要，新型調(diào)脂藥物的研究將成為醫(yī)藥開發(fā)的一個新目標(biāo)。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，又稱為神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶-1，屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族(PC)蛋白酶K亞家族，是一個脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)蛋白。現(xiàn)代研究證明PCSK9通過結(jié)合于低密度脂蛋白受體(LDLR)的表皮生長因子(epidermal growthfactor，EGF)樣結(jié)構(gòu)域，與LDLR共同內(nèi)化，進(jìn)而抑制LDLR的釋放與返回細(xì)胞膜，誘導(dǎo)LDLR進(jìn)入溶酶體降解途徑，因此PCSK9對LDL-C的代謝發(fā)揮著重要作用^[3]。攜帶PCSK9缺失功能突變的人群血漿中LDL-C較普通人降低15％-40％，并且其15年心血管疾病發(fā)生率下降88％^[4,5]。另外，雖然他汀類藥物是目前臨床治療高血脂癥的首選藥物，但是相當(dāng)一部分高血脂癥患者在服用他汀類降脂藥物時會產(chǎn)生他汀不耐受現(xiàn)象，并且他汀類藥物會增加PCSK9的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，從而減弱了他汀類藥物的降血脂作用^[6]。因此，PCSK9抑制劑可用于治療高血脂癥，特別是對他汀不耐受的高脂血癥患者亦具有良好治療作用。

目前上市及在研的PCSK9抑制劑主要包括單克隆抗體類^[7,8]、小干擾RNA(siRNA)類^[9]、反義寡核苷酸類^[10]和小分子類^[11]。目前全球已上市的PCSK9抑制劑均為單抗類，分別為2015年7-8月依次上市的Alirocumab和Evolocumab，對高膽固醇血癥患者有良好的療效，同時可顯著降低對他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者的LDL-C水平。但PCSK9單抗類藥物均為注射劑，臨床常表現(xiàn)出不良反應(yīng)如注射部位腫脹、疼痛及過敏等，使用順應(yīng)性差。單抗類藥物研發(fā)成本高，價格昂貴，例如Alirocumab及Evolocumab分別需14300美元/年及14523美元/年的高額治療費(fèi)用，長期應(yīng)用使患者不堪重負(fù)。近年來，人們逐漸著眼于開發(fā)小分子PCSK9抑制劑，以克服患者對PCSK9單抗類注射劑順應(yīng)性差及價格昂貴的弊端。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種通過特異性作用于PCSK9靶點，治療高血脂癥的藥物，該藥物可用于他汀類藥物不耐受和他汀類耐受的高膽固醇血癥治療。

山奈酚-3-O-蕓香糖苷在制備治療PCSK9介導(dǎo)的疾病藥物中的應(yīng)用。

山奈酚-3-O-蕓香糖苷作為PCSK9抑制劑在制備降血脂藥物中的應(yīng)用。

有益效果