[發明專利]一種惡拉戈利的合成方法

有效

• 申請號: 201810669147.8
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108586359B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

1.一種惡拉戈利的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將化合物5和化合物10在堿作用下進行縮合反應得到中間體化合物11；

(2)將化合物11在堿作用下水解后酸化得到惡拉戈利產品12；

2.根據權利要求1所述的惡拉戈利的合成方法，其特征在于，所述的步驟(1)中縮合反應中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺；不選催化劑或選用碘化鈉、碘化鉀或四丁基溴化銨作為催化劑；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯或氯苯。

3.根據權利要求1所述的惡拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中水解反應堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或1,4-二氧六環；酸選自鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸。

4.根據權利要求1所述的惡拉戈利的合成方法，其特征在于，所述惡拉戈利中間體化合物5的合成方法，包括如下步驟：

(A)將5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物1和2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2在堿作用下進行縮合反應得到中間體化合物3；

(B)將化合物3和化合物4在催化劑作用下發生偶聯反應得到化合物5；

5.根據權利要求4所述的惡拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)的縮合反應中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺或二異丙基乙胺；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯或氯苯。

6.根據權利要求4所述的惡拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)的偶聯反應催化劑選自氯化鐵、溴化鐵或三乙酰丙酮鐵；不加絡合劑或絡合劑選自無水氯化鋰、無水溴化鋰或四甲基乙二胺；反應溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯。