[發(fā)明專利]一種Momelotinib的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810660288.3
• 申請日: 2018-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN108707119A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于凱;趙智偉;曲媛媛;王偉;王晗
• 申請（專利權(quán)）人: 撫順大恒化工有限公司;沈陽金久奇科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42
• 代理公司: 沈陽優(yōu)普達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 21234
• 代理人: 張志偉

1.一種Momelotinib的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)由4-硝基氯苯與嗎啉制備得到4-(4-硝基苯基)嗎啉，而后經(jīng)還原制備得到4-嗎啉基苯胺；

(2)由4-嗎啉基苯胺與單氰胺反應(yīng)制備得到1-(4-嗎啉基苯基)胍；

(3)由4-乙酰基苯甲酸與氨基乙腈鹽酸鹽反應(yīng)制備得到4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；

(4)由4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)制備得到N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；

(5)由N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺和1-(4-嗎啉基苯基)胍反應(yīng)制備得到Momelotinib。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Momelotinib的制備方法，其特征在于，步驟(1)包括：

(a)將4-硝基氯苯與嗎啉和堿與溶劑I混合，室溫～110℃下反應(yīng)2～24h得到4-(4-硝基苯基)嗎啉；

(b)將4-(4-硝基苯基)嗎啉與溶劑II混合，加入還原劑I和酸，在室溫～80℃反應(yīng)1～12h得到4-嗎啉基苯胺；

或者，將4-(4-硝基苯基)嗎啉與溶劑III混合，加入催化劑I，通入氫氣壓力為1～5atm，在室溫～60℃反應(yīng)1～12h得到4-嗎啉基苯胺；

所述的4-硝基氯苯：嗎啉：堿的摩爾比為1：1～2：1～3；所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉或叔丁醇鉀；所述的溶劑I選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮；所述的溶劑II選自水、乙醇、甲醇或乙酸；所述的還原劑I選自鐵粉、鋅粉或氯化亞錫；所述的酸選自鹽酸或硫酸；所述的溶劑III選自甲醇、乙醇或四氫呋喃；所述的催化劑I選自雷尼鎳或鈀-碳。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Momelotinib的制備方法，其特征在于，步驟(2)包括：

將4-嗎啉基苯胺與溶劑混合，加入酸和單氰胺，在50～100℃反應(yīng)2～24h，制備得到1-(4-嗎啉基苯基)胍；

所述的4-嗎啉基苯胺：酸：單氰胺的摩爾比為1：1～5：1～5；所述的溶劑選自甲醇、乙醇或水；所述的酸選自鹽酸、硝酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Momelotinib的制備方法，其特征在于，步驟(3)包括：

將4-乙酰基苯甲酸、氨基乙腈鹽酸鹽、縮合劑、有機(jī)堿與溶劑混合，于0～60℃反應(yīng)2～24h，得到4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；

所述的4-乙酰基苯甲酸：氨基乙腈鹽酸鹽：縮合劑：有機(jī)堿的摩爾比為1：1～3：1～3：1～6；所述的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈；所述的縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽；所述的有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙胺基乙胺或吡啶。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Momelotinib的制備方法，其特征在于，步驟(4)包括：

將4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和溶劑混合，在50～120℃反應(yīng)2～4d，制備得到N-(氰基甲基)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰)苯甲酰胺；

所述的4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺：N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1：3～5；所述的溶劑選自甲苯、乙二醇二甲醚或四氫呋喃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Momelotinib的制備方法，其特征在于，步驟(5)包括：

將1-(4-嗎啉基苯基)胍與4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺和溶劑混合，在50～140℃反應(yīng)1～3d，得到Momelotinib；

所述的1-(4-嗎啉基苯基)胍：4-乙酰基-N-(氰基甲基)苯甲酰胺的摩爾比為1：0.8～1.2；所述的溶劑選自乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。