[發(fā)明專利]一種羥苯水楊胺羥基化物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810660090.5
• 申請(qǐng)日: 2018-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN109627182B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 裘云慶;樓燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C235/64
• 分類號(hào): C07C235/64;C07C231/12;A61P31/20
• 代理公司: 北京柏杉松知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11413
• 代理人: 劉繼富;王春偉

本發(fā)明涉及羥苯水楊胺羥基化物，所述羥苯水楊胺羥基化物可通過抑制RR酶而抑制乙肝病毒DNA復(fù)制，本發(fā)明還介紹了羥苯水楊胺羥基化物的制備方法，有助于解決目前對(duì)RR酶具有抑制作用的藥物分子仍然比較少見的技術(shù)問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及羥苯水楊胺羥基化物，該產(chǎn)物具有如下結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明還涉及羥苯水楊胺羥基化物的制備及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙型病毒性肝炎(乙肝)仍是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的重要傳染病之一，是引發(fā)我國(guó)原發(fā)性肝癌的主要因素。我國(guó)人群HBsAg攜帶率近7.2％，全世界約有3.5億人遭受HBV感染。現(xiàn)有研究表明抑制HBV DNA的復(fù)制可以阻止乙肝病情進(jìn)展、減緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化并降低肝癌的發(fā)生率。目前國(guó)際抗HBV治療指南推薦的核苷(酸)類似物治療仍存在較多不良反應(yīng)和較高的耐藥率和病毒變異缺陷。此外，現(xiàn)有藥物不能完全清除乙肝病人的肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA(covalently closed circular DNA)，而cccDNA在患者體內(nèi)持續(xù)存在是慢性HBV感染難以得到治愈的主要原因，事實(shí)上，核苷(酸)類似物引起的HBV變異和耐藥是全球乙肝治療史上的難題，也是攻克乙肝的重要障礙。

目前已有研究認(rèn)為以宿主細(xì)胞中的蛋白為靶點(diǎn)的藥物比直接作用于病毒本身藥物的耐藥發(fā)生率明顯降低，并且以宿主細(xì)胞中的蛋白為藥物靶點(diǎn)可以避免核苷(酸)類似物的線粒體毒性。因此，在HBV復(fù)制周期中尋找病毒-宿主細(xì)胞相互作用位點(diǎn)作為新的抗病毒靶標(biāo)，從而開發(fā)既能清除cccDNA又能降低耐藥發(fā)生率的新的抗HBV治療方案是目前乙肝治療及乙肝相關(guān)性肝癌防治亟需解決的關(guān)鍵問題，具有重要的臨床意義和社會(huì)意義。

核糖核苷酸還原酶(Ribonucleotide reductase,RR)是人體細(xì)胞DNA合成和修復(fù)的關(guān)鍵酶，其功能是將核糖核苷酸(Ribonucleotide triphosphates，NDPs)還原為脫氧核糖核苷酸(Deoxyribonucleotide triphosphates，dNDPs)，后者進(jìn)一步被激酶磷酸化為dNTPs，為DNA合成提供原料。HBV自身無編碼RR酶的基因，而成年人肝臟中大部分正常肝臟細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，dNTPs濃度很低。HBV(無RR基因)通過HBx蛋白抑制肝細(xì)胞調(diào)節(jié)因子x1(RFX1)與RRM2的啟動(dòng)子結(jié)合或激活DNA損傷通路的Chk1-E2F1途徑從而激活宿主肝細(xì)胞RR酶表達(dá)和酶活性，被異常激活的RR酶可提供足量DNA合成原料，保證HBV復(fù)制和肝癌細(xì)胞增殖對(duì)DNA原料的需求，因而RR酶是乙型肝炎及相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子蛋白，是抗乙型肝炎藥物的新的靶標(biāo)分子。RR酶抑制劑可切斷HBV DNA復(fù)制原料供給,遏制雙鏈松弛環(huán)狀分子RcDNArcDNA(relaxed circular DNA)合成，可阻止肝細(xì)胞內(nèi)HBV大量復(fù)制，有望從源頭上有效抑制HBVcccDNA形成，從而減輕肝組織炎性損傷、阻止肝炎發(fā)生發(fā)展和向肝癌轉(zhuǎn)變。

發(fā)明內(nèi)容

雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RR酶是乙型肝炎及相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子蛋白，但對(duì)RR酶具有抑制作用的藥物分子仍然比較少見，本發(fā)明為此提供了一種對(duì)RR酶具有抑制作用的藥物分子，該分子為羥苯水楊胺羥基化物，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，該分子采用SimBioSys公司的分子對(duì)接軟件eHiTS(Version 12.0,SimBioSys Inc.,Canada)分析顯示，eHiTS_Score值(eHiTS_Score對(duì)應(yīng)是的log(Kd)(解離常數(shù)取對(duì)數(shù))，值越負(fù)代表小分子化合物的結(jié)合能力越強(qiáng)，如-6相當(dāng)于μM、-9相當(dāng)于nM；數(shù)值相差為1，結(jié)合能力相差10倍)為-3.807。

此外，羥苯水楊胺羥基化物還具有極強(qiáng)的抑制乙肝病毒DNA復(fù)制的功能，從而可用于制備治療乙肝的藥物，具體的，所述羥苯水楊胺羥基化物(C4)用于制備防治肝炎(尤其是乙型肝炎)的藥物。

所述藥物可以制備成適應(yīng)各種給藥形式的劑型。