[發明專利]二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物及制備和應用

有效

• 申請號: 201810654024.7
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN108864105B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 張辰;施宇龍;崔冬梅;汪濤
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一類二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物，將氰類化合物與2?氨基?4?二甲胺基?1,3,5?三嗪混合加入溶劑中，在銅催化劑和添加劑存在下，在60～135℃溫度下攪拌反應15～30小時，反應結束后，反應液后處理制得。本發明的制備方法，設計合理，工藝反應條件溫和，原料易得，操作方便，成本低，有著廣泛的工業應用前景。本發明所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物顯示一定的抗人骨肉瘤細胞活性，在制備抗腫瘤活性藥物中的應用，尤其在制備治療骨肉瘤藥物中的應用，為新藥篩選及開發奠定了基礎，具有較好的實用價值。結構通式為：

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物是由1,2,4-三氮唑環和均三嗪環稠合而成的一類新的雜環化合物，在醫學，免疫學和生物學等領域都有廣泛應用。該類化合物的制備方法較少，主要以氨基取代的[1,2,4]三氮唑與原甲酸三乙酯等為原料通過環合反應制備[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物，該制備方法步驟繁瑣，原料不易得，所制備三嗪酮衍生物的結構單一，具有一定的局限性。因此，開發新的、簡便的合成[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物的制備方法重要的理論和實際意義。

發明內容

本發明提供一類新的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物，結構通式如式(II)所示：

其中：

R為C6～C10芳基或取代芳基；優選R為苯基或取代苯基，其中取代基優選為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4鹵代烷基、鹵素或或含氮吸電子取代基，其中取代基更優選為甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。

本發明的另一個目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物的制備方法，通過以下步驟實現：

將式(I)所示的氰類化合物與2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶劑中，在銅催化劑作用下，在添加劑存在下，在60～135℃溫度下攪拌反應15～30小時，反應結束后，反應液后處理制得式(II)所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物。

2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪與所述式(I)所示的氰類化合物、金屬銅催化劑、添加劑的量比為1：1.0～10：0.1～0.4：0.1～1.0；

式(I)結構式為：

R-CN(I)

其中R的定義同式(II)所述。

所述的溶劑為芳烴類；優選為取代苯類，優選為氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。所述溶劑的體積用量通常以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪的質量計為1～10mL/mmol。

所述金屬銅催化劑為一價銅或二價銅化合物；優選為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅或醋酸銅。

所述的添加劑為金屬化合物；優選為氯化鋅、溴化鋅、氧化鋅、氯化鎳、三氟甲磺酸鐵、三氟甲磺酸銅或三氯化銦。

本發明所述制備方法中，所述后處理可采用如下方法：反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，柱層析(CH₂Cl₂：EtOAc＝30:1，V:V)，收集含目標化合物的洗脫液，減壓蒸餾，殘余物干燥并經核磁共振(NMR)光譜檢測確認為目標化合物(II)。

本發明的另一個目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪類化合物在制備抗腫瘤活性藥物中的應用，尤其在制備治療骨肉瘤藥物中的應用。