[發明專利]低分子量巖藻聚糖硫酸酯在預防和治療腸炎中的應用

在審

• 申請號: 201810649674.2
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN108904524A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 趙雪;謝潔玲;李八方
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: A61K31/737
• 分類號: A61K31/737;A61P1/00;A61P1/12;A61P31/04
• 代理公司: 青島海昊知識產權事務所有限公司 37201
• 代理人: 曾慶國

本發明提供低分子量巖藻聚糖硫酸酯在腸炎治療中的應用，即通過給予有效量的低分子量巖藻聚糖硫酸酯來預防和治療抗生素相關性腹瀉或艱難梭菌相關性腸道感染和獲得性腹瀉；從而彌補當下艱難梭菌腸炎預防和治療制劑的不足。

技術領域

本發明屬于天然活性物質應用技術領域，具體涉及一種低分子量巖藻聚糖硫酸酯在預防和治療腸炎中的應用，即低分子量巖藻聚糖硫酸酯在預防和治療抗生素相關性腹瀉和艱難梭菌(Clostridium difficile)相關性腸道炎癥和獲得性腹瀉的應用。

技術背景

抗生素相關性腹瀉(Antibiotic-Associated Diarrhea，AAD)是指在使用抗菌劑之后的良性、自限性腹瀉。典型地，這種腹瀉未鑒別出病原體，腹瀉是由于腸道菌群的組成和功能改變所致。大多數患者響應于支持措施和停用抗生素。長期應用多種抗生素、特別是應用腸道吸收較差或高度膽汁分泌的廣譜抗生素，導致腸道菌群的組成和功能發生變化，因此導致抗生素相關性腹瀉高發。腸道菌群的組成及功能變化的程度受正常菌群抵抗建群的能力及所用抗生素類型的影響。結腸厭氧性菌群的減少干擾碳水化合物和膽汁酸的代謝，可以發生滲透性或分泌性腹瀉，臨床表現可以是從輕度腹瀉至暴發性腸炎。在大多數AAD病例中，患者具有稀便、輕度腸炎癥狀，無全身癥狀。所述腹瀉對支持措施和停止應用抗生素迅速作出響應。

艱難梭菌(Clostridium difficile)是一種革蘭氏陽性專性厭氧的梭狀桿菌，在惡劣的環境下可以形成次極端芽孢。艱難梭菌是腸道內一種重要的機會致病菌，在健康的腸道環境中，艱難梭菌的含量非常少，不會對宿主產生影響。大量服用抗腫瘤藥物、免疫抑制劑和廣譜抗生素，特別是針對腸桿菌及厭氧菌的抗生素(如氨芐青霉素、頭孢菌素、克林霉素等)會造成腸道菌群穩態失衡，從而使得艱難梭菌的拮抗細菌變弱，艱難梭菌大量繁殖。艱難梭菌是抗生素療法所引起的偽膜性結腸炎的致病菌，并且是引起抗生素相關的腹瀉的最主要病原菌之一。而艱難梭菌致病菌株通常產生一種或兩種毒素，毒素A是一種強效的腸毒素，而毒素B是一種強效的體外細胞內毒素，但在活體中幾乎無活性，除非腸道黏膜上皮已經損傷。純化的毒素A能使結腸表面上皮間緊密連接松散，并促進毒素B進入上皮細胞。這兩種毒素能使Rho蛋白糖基化，阻斷細胞傳導，導致細胞支架肌動蛋白分解和上皮細胞調亡，從而誘發腸道炎癥。艱難梭菌在人體中導致胃腸道感染，從無癥狀攜帶至艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)、偽膜性腸炎(PMC)、中毒性巨結腸、結腸穿孔及死亡。

自從2003年以來，由于艱難梭菌毒力的改變，歐洲和北美相繼出現了100多次的爆發性流行艱難梭菌感染，致死率迅速上升。艱難梭菌是大約25％的抗生素相關性腹瀉的致病因素。艱難梭菌在一般成人中檢出率不高，大約2/3的人群感染艱難梭菌后成為無癥狀攜帶者，所以由艱難梭菌感染引發腸炎的患者一般都是在出現癥狀之后才治療，但是往往這個時候已經形成了頑固性腸炎，不易治愈，并且在治愈之后也很容易復發。艱難梭菌感染在臨床上一般采用抗生素(萬古霉素和甲硝唑)治療，但是萬古霉素或甲硝唑治療艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)通過改變正常的保護性腸道菌群而導致惡性循環。結果，經治療的首次發病患者通常在停止治療兩周內可能復發，并且抗生素會進一步破壞腸道微生態平衡，故艱難梭菌感染復發率較高。考慮到目前抗生素濫用現象十分普遍，且服用廣譜抗生素的患者、腫瘤患者和免疫低下的患者，其感染艱難梭菌的危險性會更高。因此，開發非抗生素的預防和治療艱難梭菌腸道疾病的藥物十分重要。

目前已有報道使用益生菌-芽孢桿菌PB6(200680051949.8)、雙歧桿菌(200910166898.9)用于治療和預防艱難梭菌腸道炎癥。但是有些益生菌，如非致病性酵母菌和多重乳酸發酵菌等，使用時是否能到達腸道目標位置還不確定，而且免疫缺陷患者需要慎用。

發明內容

本發明提供低分子量巖藻聚糖硫酸酯在腸炎治療中的應用，即通過給予有效量的低分子量巖藻聚糖硫酸酯來預防和治療抗生素相關性腹瀉或艱難梭菌相關性腸道感染和獲得性腹瀉；從而彌補當下艱難梭菌腸炎預防和治療制劑的不足。