[發(fā)明專利]一種雙黃酮類化合物及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810648374.2
• 申請(qǐng)日: 2018-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN108586410B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪豪;胡曉龍;熊非;葉文才
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61K33/24;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷;董建林

本發(fā)明一種雙黃酮類化合物及其用途，屬于天然藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種C?3′?C?8′′型雙黃酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在作為鉑類藥物腫瘤化療藥物增敏劑的應(yīng)用，以及對(duì)于BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌的治療作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種C-3′-C-8″型雙黃酮類化合物，及其在治療肝癌、肺癌化療鉑類藥物增敏方面的藥物中的應(yīng)用，及對(duì)于BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌的治療作用，屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的生命健康，已成為當(dāng)今疾病致死亡的主要原因之一。目前惡性腫瘤的主要治療手段有手術(shù)治療、放療和化療等。對(duì)于被診斷為晚期腫瘤的患者和已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，化療是一個(gè)較好的選擇。臨床醫(yī)生通過(guò)調(diào)節(jié)用藥劑量可以優(yōu)化得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高預(yù)后生活質(zhì)量。然而，腫瘤細(xì)胞的耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性下降，尤其是鉑類藥物，大大限制了化療的治療的效果。為了增加腫瘤對(duì)化療藥物，尤其是鉑類藥物的敏感性，研究者們一直在尋找有效的增敏劑。

1981年，Tsuruo首次報(bào)道了鈣通道阻滯劑異搏定(Verapami 1)和鈣調(diào)蛋白抑制劑三氟拉嗪(TFP)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能增強(qiáng)耐藥小鼠白血病P388/VCR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新喊(vincristine，VCR)的敏感性。在隨后30年的研究中，新的化療增敏劑不斷被發(fā)現(xiàn)和研究，但較高的細(xì)胞毒性一直是困擾該研究開發(fā)的一大問題。因此，開發(fā)毒性較小、增敏效果更強(qiáng)的化療增敏劑仍然是腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。在新一代化療增敏劑的研究過(guò)程中，從天然產(chǎn)物中篩選高效低毒的化療增敏劑日益被醫(yī)學(xué)界所重視并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

在細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中，DNA不可避免地會(huì)受到外源或內(nèi)源因素的作用產(chǎn)生DNA損傷。因此，細(xì)胞必須建立多種DNA損傷發(fā)現(xiàn)和修復(fù)體系，使受損的DNA得到及時(shí)的修復(fù)，以維持細(xì)胞的正常生理功能。2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者托馬斯·林達(dá)爾提出的“堿基切除修復(fù)(Base excision repair,BER)”機(jī)制已成為共識(shí)。被稱為DNA修復(fù)酶的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]，密切參與DNA單鏈損傷的堿基切除修復(fù)，維持基因組穩(wěn)定，近年年來(lái)已成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門藥物發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)。鉑類藥物的作用機(jī)制可分為4個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水合解離、靶向遷移、作用于DNA引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂。因此，抑制PAPR-1活力可以顯著增加鉑類藥物的敏感性，可用于鉑類藥物化療增敏劑的開發(fā)應(yīng)用。此外，在正常情況下，DNA雙鏈斷裂可以被同源重復(fù)修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)，其中關(guān)鍵基因?yàn)锽RCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致BRCA1和BRCA2蛋白失去其功能，就會(huì)導(dǎo)致同源重組修復(fù)機(jī)制的缺陷；一方面可以導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致癌變發(fā)生，另一方面使得這種癌細(xì)胞沒有正常細(xì)胞有的同源重組修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而對(duì)PAPR-1抑制劑比較敏感。卵巢癌發(fā)病隱匿，且缺乏有效的篩選及早期診斷措施，約70％患者在確診時(shí)已屬晚期。研究發(fā)現(xiàn)BRCA基因突變與卵巢癌的發(fā)生關(guān)系密切，在2016年的國(guó)際婦癌協(xié)會(huì)雙年會(huì)上中國(guó)首個(gè)多中心卵巢癌患者BRCA突變研究數(shù)據(jù)公布。數(shù)據(jù)顯示我國(guó)卵巢癌患者BRCA突變率為28.45％，其中BRCA1突變率20.82％，BRCA2突變率為7.63％。因此，PARP-1抑制劑單獨(dú)使用也可以應(yīng)用于治療BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌，效果也較為明顯。