[發明專利]純化依維莫司中間體的方法以及制備依維莫司的方法

在審

• 申請號: 201810647430.0
• 申請日: 2018-06-15
• 公開（公告）號: CN108676014A
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發明（設計）人: 王云春;鄧麗;許波文;謝天;呂游;鮑琴
• 申請（專利權）人: 國藥集團川抗制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07F7/18
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 齊云

本發明涉及制藥工程領域，具體而言，涉及一種純化依維莫司中間體的方法以及制備依維莫司的方法。純化依維莫司中間體的方法，包括以下步驟：在50?100℃條件下，將對依維莫司中間體溶解性較差的第一溶劑、對依維莫司中間體溶解性較好的第二溶劑和依維莫司中間體混合后在20?30℃條件下進行第一次析晶后再在0?負5℃條件下進行第二次析晶。該方法通過利用依維莫司中間體在不同溶劑中以及不同溫度條件下溶解度不同，繼而能夠快速將依維莫司中間體進行純化，同時，防止依維莫司中間體分解產生雜質。同時，采用上述純化方法大大的降低了有機溶劑的使用量，提高了工藝的可操作性，降低能耗、污染和成本。

技術領域

本發明涉及制藥工程領域，具體而言，涉及一種純化依維莫司中間體的方法以及制備依維莫司的方法。

背景技術

依維莫司是西羅莫司(sirolimus，又稱雷帕霉素)的衍生物，故依維莫司又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司。依維莫司由瑞士諾華公司研發，依維莫司片于預防腎移植和心臟移植手術后的排斥反應，也適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細胞癌患者的治療。其結構式如下：

由于依維莫司中間體對光、熱、酸、堿等均不穩定，并且還存在主峰與異構體之間的相互轉化，常常在分離過程中有降解現象，給分離純化帶來很大的難度。

同時依維莫司原料藥為無定型粉末，大量實驗表明，很難將其重結晶純化，有專利報道了依維莫司中間體的重結晶條件，但條件較為苛刻，且需要在酸性條件下結晶，依維莫司中間體對酸較為敏感，易于降解，很難控制其純度。目前主要的分離純化方法是通過HPLC制備，但HPLC制備的方法對設備要求較高，而且溶劑量過大，工業生產較難實現。

發明內容

本發明提供了一種純化依維莫司中間體的方法，其旨在解決依維莫司中間體工業化生產難以實現的問題，同時降低對設備要求，減少溶劑用量，實現更簡單有效的純化依維莫司，

本發明還提供一種制備依維莫司的方法，其能夠制備高純度、雜質含量少的依維莫司。

本發明是這樣實現的：

一種純化依維莫司中間體的方法，包括以下步驟：

在50-100℃條件下，將對依維莫司中間體溶解性較差的第一溶劑、對依維莫司中間體溶解性較好的第二溶劑和依維莫司中間體混合后在20-30℃條件下進行第一次析晶后再在0-負5℃條件下進行第二次析晶。

一種制備依維莫司的方法，包括以下步驟：

將按照上述的純化依維莫司中間體的方法制備得到依維莫司中間體進行水解。

本發明的有益效果是：本發明以低能耗、低污染、低成本的重結晶技術，解決了依維莫司中間體難以純化問題，從而解決依維莫司純化工業化難以實現的問題。具體地，本發明的純化依維莫司中間體的方法通過利用依維莫司中間體在不同溶劑中以及不同溫度條件下溶解度不同，繼而能夠快速將依維莫司中間體進行純化，同時，防止依維莫司中間體分解產生雜質。同時，采用上述純化方法大大的降低了有機溶劑的使用量，提高了工藝的可操作性。同時，以低能耗、低污染、低成本的技術替代高能耗、高污染、高成本的生產技術。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，以下將對實施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1為實施例1制備得到的依維莫司中間體的粉末衍射圖譜；

圖2為實施例1制備得到的依維莫司中間體的質譜圖譜；

圖3為實施例1制備得到的依維莫司中間體的核磁氫譜；

圖4為實施例1制備得到的依維莫司中間體的核磁碳譜。