[發明專利]一種D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810638027.1
• 申請日: 2018-06-20
• 公開（公告）號: CN108623604B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 王瑋;鄧莉平
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院元培學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

1.一種D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物，其特征在于，所述D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的化學結構式如下：

其中：R＝(R)-CH₂Ph。

2.一種如權利要求1所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

步驟1、將1,2,4-三氮唑溶解于乙醇溶劑中，再加入氫氧化鉀，常溫下超聲0.5～1小時，減壓蒸餾除去乙醇后加入DMSO，將5-氯-3-甲基-1-苯基-4-吡唑甲醛分批加入，50℃～60℃超聲2～3小時，TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入冰水中，析出淡黃色固體，抽濾，固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得第一化合物，所述第一化合物的化學結構式如下：

步驟2、取6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼加入盛有乙醇的燒瓶中，沸水浴回流攪拌至溶解，然后緩慢滴加入溶有第一化合物的無水乙醇溶液，繼續沸水浴回流攪拌1～2小時，滴加鹽酸，有淡黃色沉淀出現，連續沸水浴回流攪拌5～7小時，停止水浴，加入蒸餾水攪拌，淡黃色沉淀顏色變深，抽濾得黃紅色針狀產物，用無水乙醚沖洗多次，乙醇重結晶并真空干燥得第二化合物，所述第二化合物化學結構式如下：

步驟3、將順丁烯二酸酐和D-苯丙氨酸加入經過分子篩干燥的DMF溶劑中，攪拌回流8～10小時，冷卻至室溫后加入乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨溶液洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾后有機相減壓蒸餾旋干，用乙酸乙酯重結晶得D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺；

步驟4、將D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺和第二化合物溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流7～8小時，TLC檢測反應完成后，得到淡黃色沉淀，減壓過濾出沉淀，沉淀用甲醇重結晶，真空干燥后得到權利要求1所述結構化合物。

3.如權利要求2所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑與5-氯-3-甲基-1-苯基-4-吡唑甲醛物質的量之比為7:5。

4.如權利要求2所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述第一化合物與6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼物質的量之比為2:3。

5.如權利要求2所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述順丁烯二酸酐和D-苯丙氨酸物質的量之比為1:1。

6.如權利要求2所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述第二化合物、D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺、氯胺T物質的量之比為10:11:12。

7.一種如權利要求1所述的D-苯丙氨酸取代馬來酰亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。