[發(fā)明專利]Nodosin衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810637099.4
• 申請(qǐng)日: 2018-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108727403B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尚校軍;張崇;蔣燕;趙杰;邵芃;盧慧娟;閆福林;閆建偉;劉靜;高云慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D493/10
• 分類號(hào): C07D493/10;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開(kāi)了一種Nodosin衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。一種結(jié)構(gòu)通式如下所示的Nodosin衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：本發(fā)明還具體公開(kāi)了該Nodosin衍生物的制備方法及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以自然界來(lái)源豐富的Nodosin單體化合物為前體化合物，采用簡(jiǎn)單溫和的合成條件，在保持原有活性中心前體下進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，引入不同的基團(tuán)，合成系列Nodosin衍生物，合成過(guò)程簡(jiǎn)單且容易控制，通過(guò)細(xì)胞毒活性測(cè)試表明該Nodosin衍生物具有較好的抗癌細(xì)胞活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Nodosin衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

溪黃草[Rabdosia Serra(Maxim.)Hara]系唇形科(Labiatae)香茶菜屬(Isodon)植物，在民間，溪黃草作為草藥被廣泛使用，它全株入藥，味苦性涼，具有清熱利濕、退黃祛濕、涼血散瘀等功效，主要用于治療急性黃疸型肝炎、急性膽囊炎、濕熱痢疾、腸炎、跌打瘀腫和養(yǎng)生保健等，具有較好的藥用價(jià)值。Nodosin是溪黃草中含量較多的二萜類化合物，是其中的活性成份。相關(guān)研究表明，Nodosin具有多種生物活性，如免疫活性、抗癌活性、抑菌作用、肝保護(hù)作用等。然而，Nodosin溶解度低，溶出速度也慢，口服不容易被吸收。研究還顯示，Nodosin在體內(nèi)吸收迅速，分布廣，消除快，預(yù)示著Nodosin以原型在體內(nèi)停留時(shí)間較短，發(fā)揮活性作用的時(shí)間也較短。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，可以改變化合物的理化特性，改變生物活性，有利于應(yīng)用選擇。Nodosin分子中有一個(gè)六元內(nèi)酯環(huán)和一個(gè)α-亞甲基環(huán)五酮結(jié)構(gòu)，為Nodosin的活性中心，結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定，劇烈的反應(yīng)環(huán)境容易破壞其結(jié)構(gòu)，有可能使它們活性減弱或消失。因此，關(guān)于此化合物的衍生物的研究較少。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種Nodosin衍生物及其制備方法，該Nodosin衍生物能夠用于制備抗癌藥物。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種結(jié)構(gòu)式如下所示的Nodosin衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

本發(fā)明所述的Nodosin衍生物的制備方法，其特征在于：

Nodosin 6位羥基成酯修飾的具體步驟為：將Nodosin、二氯甲烷和三乙胺依次加入到反應(yīng)容器中，將反應(yīng)容器置于低溫反應(yīng)儀中于-5～5℃攪拌混合均勻，再滴加酸酐類化合物或酰氯類化合物的二氯甲烷溶液，滴完后于0℃～室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完全后加水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次，再依次用稀酸溶液洗，水洗，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得粗品，將粗品硅膠柱層析分離得到目標(biāo)化合物15～19，所述酸酐類化合物為丁二酸酐、戊二酸酐或乙酸酐，所述酰氯類化合物為苯甲酰氯或肉桂酰氯；

Nodosin 6位羥基成醚修飾的具體步驟為：將Nodosin和醇類化合物依次加入到反應(yīng)容器中，再加入濃鹽酸，將反應(yīng)容器置于磁力攪拌器上于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，然后加乙酸乙酯萃取2次，再依次水洗，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得粗品，將粗品硅膠柱層析分離得到目標(biāo)化合物21～26，所述醇類化合物為甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇、丙炔醇或環(huán)丙甲醇。

本發(fā)明所述的Nodosin衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的Nodosin衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制人肝癌細(xì)胞HepG2或/和人髓性白血病細(xì)胞K562增殖藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明以自然界來(lái)源豐富的Nodosin單體化合物為前體化合物，采用簡(jiǎn)單溫和的合成條件，在保持原有活性中心前體下進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，引入不同的基團(tuán)，合成系列Nodosin衍生物，合成過(guò)程簡(jiǎn)單且容易控制，通過(guò)細(xì)胞毒活性測(cè)試表明該Nodosin衍生物具有較好的抗癌細(xì)胞活性。

具體實(shí)施方式