[發明專利]一種化合物及其作為選擇性PI3K抑制劑在治療腫瘤中的應用

在審

• 申請號: 201810632887.4
• 申請日: 2018-06-20
• 公開（公告）號: CN108864074A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 王延嬌
• 申請（專利權）人: 王延嬌
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/473;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種如式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、溶劑化合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自獨立的選自H或NO₂。通過ADP?Glo技術進行PI3K激酶活性實驗得出本發明化合物為PI3Kα的選擇性抑制劑，采用CelltiterGlo?assay法進行BT474的體外抑制活性實驗得出本發明化合物具有體外抑制活性，說明本發明化合物可以作為癌癥治療藥物進行更加深入的研究。

技術領域

本發明涉及一種化合物及其作為選擇性PI3K抑制劑在治療腫瘤中的應用。

背景技術

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)是細胞內重要的信號傳導分子，參與調節細胞的增殖、凋亡與分化等生理過程，可特異地使磷脂酰肌醇環上的3-羥基磷酸化。作為受體酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶聯受體(GPCR)的主要下游效應器，PI3K通過生成可活化絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)及其他下游效應器的磷脂，將來自各種生長因子和細胞因子的信號轉導至細胞內信使。PI3K和其下游分子Akt所組成的信號通路可以激活下游信號分子，與乳腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌等腫瘤的發生發展密切相關。

PI3Kα和PI3Kβ在各種器官中均有表達，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分布在骨髓細胞中。4種亞型的生理功能也有所不同，每種亞型調控著不同的生理功能，PI3Kα介導了組織的代謝胰島素信號傳遞，PI3Kβ參與調控血小板中的整聯蛋白信號，PI3Kγ和PI3Kδ則在白細胞中調控不同蛋白信號，尤其在肥大細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞中發揮重要作用，PI3K信號轉導通路不僅直接介導了細胞的生理調控，它還與很多疾病直接相關。在大量實體腫瘤中發現，編碼PI3Kα的基因PIK3CA擴增和活化突變使得PI3Kα催化能力增強；血栓的形成與PI3Kβ活化密切相關，PI3Kβ已被確證是抗血栓治療的重要靶標，不僅如此，不斷有證據顯示PI3K治療自身免疫疾病方面極具潛力，同時PI3Kβ在某些腫瘤的發生和發展中也起著一定作用；PI3Kδ被發現在廣泛的免疫和炎癥相關細胞的募集和激活過程中起到核心作用，是治療急性髓性白血病等血液系統惡性腫瘤的關鍵靶點；PI3Kγ在炎癥和免疫疾病中發現表達異常，在炎癥的靶向治療中具有較大的潛力。

PI3Kα能夠整合細胞外生長因子、細胞因子和其他刺激對細胞的作用，繼而傳遞到下游多條信號通路從而參與調節細胞存活、生長、增殖和代謝等生物學功能。研究表明PI3Kα參與腫瘤的發生發展，編碼PI3Kα催化亞基的PIK3CA是已經確證的癌基因。此外，PI3Kα及其介導的信號通路在乳腺癌、子宮癌、頭頸癌、肺癌和結直腸癌等多種腫瘤類型中以高頻率發生異常激活。因此，PI3Kα是治療腫瘤的重要藥物靶標。

PI3K已經被證實是一個潛力巨大的藥物治療靶標，使用選擇性PI3K抑制劑作為抗腫瘤藥物能增加治療的選擇性，減少不良反應和毒性的發生。目前報道的選擇性PI3K抑制劑的數量和化合物結構類型還相當有限，積極開展PI3K及其抑制劑的研究，設計并開發出針對某一亞型具有選擇特異性的藥物，具有很大的社會意義。隨著臨床試驗的繼續深入，選擇性PI3K抑制劑用于腫瘤治療的有效性將會被揭曉。

發明內容

本發明公開了一種新的結構類型的化合物，具體為如式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、溶劑化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自獨立的選自H或NO₂。

所述式Ⅰ所示的化合物優選為：