[發明專利]一種用作caspase-3激活劑的香豆素類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201810631499.4
• 申請日: 2018-06-19
• 公開（公告）號: CN108715589B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 馬俊杰;倪欣;黃坤;王翠芳
• 申請（專利權）人: 華僑大學;泉州師范學院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D417/14;C07D405/12;A61P35/00
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 張浠娟

本發明公開一種用作caspase?3激活劑的香豆素類衍生物，在同類產品中并未見到類似的結構設計和使用，該類化合物具有顯著的caspase?3激活作用，可用于治療caspase有關疾病。本發明的目的還在于提供了上述香豆素類衍生物在制備治療和/或預防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，具體涉及的是一種用作caspase-3激活劑的香豆素類衍生物，以及它在制備治療和/或預防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的應用。

背景技術

腫瘤是一種嚴重威脅人類生命健康的疾病，近年來，腫瘤的發生率和死亡率呈逐年上升的趨勢。細胞毒性藥物能夠殺死腫瘤細胞，但對癌細胞和正常細胞缺乏選擇性，因此具有較強的毒副作用，尋找能夠選擇性地殺死癌細胞且對正常增殖細胞無影響的靶向性抗腫瘤藥物已成為新型抗腫瘤藥物研發的重要方向。

細胞凋亡是指一種由基因所調控的細胞內自主性、有序的死亡過程，一般認為，惡性轉化的腫瘤細胞是因為失控生長、過度增殖引起的，從細胞凋亡的角度看則認為是腫瘤的凋亡機制受到抑制而不能正常進行細胞死亡清除的結果。腫瘤細胞中有一系列的癌基因和原癌基因被激活，并呈現過表達狀態。這些基因的激活和腫瘤的發生發展之間有著極為密切的關系。許多種類的癌基因表達以后，阻斷了腫瘤細胞的凋亡過程，使腫瘤細胞數目增加。因此，通過細胞凋亡角度和機制來設計對腫瘤的治療方法就是重建腫瘤細胞的凋亡信號轉遞系統，即抑制腫瘤細胞生存基因的表達，激活死亡基因的表達。

Caspase家族屬于天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，對于在多細胞生物體內的細胞凋亡過程起著關鍵作用。在人體內已經發現存在有14種caspase，只有一部分參與細胞的凋亡過程，其中Caspase-3作為caspase家族中最重要的一員，處于細胞凋亡的共同路徑上，是細胞凋亡的關鍵執行者之一。正常情況下caspase-3在胞質中以無活性的酶原形式(procaspase-3)存在，只有當外界凋亡信號使之激活為有活性的caspase-3時，才會引起細胞質、細胞核及細胞構架的關鍵蛋白酶失活，導致細胞凋亡。在腫瘤細胞中，caspase-3是受到抑制的，如果能夠重新激活caspase-3，那么將會重啟細胞凋亡，從而抑制腫瘤細胞增殖。

目前，研究已證實由于caspase-3受到抑制，導致procaspase-3在很多腫瘤細胞中呈現高度表達的狀態，如：淋巴瘤；白血病；黑色素瘤；神經母細胞瘤；肝癌；肺癌；乳腺癌和結腸癌。更值得一提的是，procaspase-3屬于細胞凋亡信號通路中的下游蛋白，如果癌癥的發生是由于下游蛋白突變引發的，那么上游的凋亡信號將不能正確傳送給下游蛋白，從而導致作用于中/上游凋亡信號的抗腫瘤藥物將不能發揮抑制腫瘤細胞增長的作用。因此，設計合成直接激活caspase-3的小分子化合物，繼而催化水解多種蛋白底物誘導腫瘤細胞凋亡將會是一條安全有效的尋找抗腫瘤藥物的新方法。

PAC-1是報道的第一個能直接作用于半胱天冬蛋白酶-3-酶原procaspase-3，活化其成為活性的caspase-3的小分子化合物。實驗表明，PAC-1通過直接活化procaspase-3成為caspase-3，進而誘導腫瘤細胞凋亡，繼而催化水解多種蛋白底物，最終發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用；目前PAC-1處于臨床一期研究階段，2016年被授予孤兒藥。

1541系列通過對6200個化合物進行高通量篩選，得到了一系列結構新穎的香豆素衍生物，其中化合物1541，1541B，1541C和1541D對procaspase-3表現出突出的激活活性，化合物1541B活性最強，其EC₅₀為1.3μM。研究表明，1541B通過自組裝形成纖維分子進而激活procaspase-3成為caspase-3，進而誘導腫瘤細胞凋亡。

本發明人對香豆素類化合物進行了廣泛研究，通過對多個結構位點進行修飾和改造，合成了一系列結構新穎的含芳基的香豆素類衍生物。通過測試其caspase-3激活活力，發現該類化合物具有顯著的caspase-3激活作用。

發明內容