[發(fā)明專利]一種酰胺類化合物及包含該化合物的組合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810628061.0
• 申請日: 2018-06-19
• 公開（公告）號: CN109111439B
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王義漢;趙九洋
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市塔吉瑞生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P29/00;A61P31/00;A61P37/00;A61P31/12;A61P9/00;A61P3/00;A61P35/00;A61P19/02;A61P19/06;A61P11/06;A61P11/02;A61P11/08;A61P11/00
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本發(fā)明公開了如式(I)所示的酰胺類化合物，以及它們的制備和用途。具體地，本發(fā)明公開了如式(I)所示的酰胺類化合物，或其多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、同位素變體、水合物或溶劑合物，以及含有它們的藥物組合物及其用途。本發(fā)明公開的酰胺類化合物及包含該化合物的組合物對蛋白激酶具有優(yōu)異的抑制性，同時具有更好的藥代動力學(xué)參數(shù)特性，能夠提高化合物在動物體內(nèi)的藥物濃度，以提高藥物療效和安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種酰胺類化合物及包含該化合物的組合物及其用途。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，并且在癌細(xì)胞或自身免疫性疾病中已觀察到其異常表達(dá)或突變。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶是催化將磷酸基團(tuán)從ATP運輸至位于蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸的酶。許多生長因子受體蛋白起酪氨酸激酶功能以傳輸細(xì)胞信號。生長因子與其受體之間的相互作用通常控制細(xì)胞生長，但是由受體中任何一種的突變或過表達(dá)引起的異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)常常誘發(fā)多種癌癥或自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是針對EGFR的分子靶向藥物，主要通過與ATP競爭性結(jié)合位于細(xì)胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域結(jié)合位點，阻斷信號向細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)一步傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡。目前厄洛替尼、吉非替尼等EGFR-TKI已廣泛用于臨床。雖然，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制劑針對EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)取得了令人矚目的療效，但是隨后發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有EGFR-TKI在治療NSCLC時會出現(xiàn)原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥，針對肺癌患者出現(xiàn)的EGFR第二次突變，可采用口服AZD9291(Osimertinib，奧西替尼)治療。AZD9291是一種口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制劑(EGFR-TKI)，該藥對已有EGFR-TKI有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。但是，服用AZD9291的患者仍會出現(xiàn)獲得性耐藥的癥狀。AZD9291獲得性耐藥突變的機(jī)制包括：EGFR C797S突變，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增，HER2擴(kuò)增，c-Met擴(kuò)增或MAPK旁路途徑激活，組織學(xué)轉(zhuǎn)變(部分轉(zhuǎn)成小細(xì)胞肺癌)，或復(fù)合其它基因突變。(參考文獻(xiàn)：Oxnard et al.Nature Medicine,2015,21,560-562)

AZD9291與半胱氨酸C797在ATP結(jié)合位點形成共價鍵，C797S突變影響了共價鍵的結(jié)合，類似BTK抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)的耐藥機(jī)制。2016年2月，《nature》上發(fā)表了一篇重磅文章，記載了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥EAI045，針對C797S突變，將EAI045與愛必妥聯(lián)合應(yīng)用于小鼠模型中，有效率高達(dá)80％。(參考文獻(xiàn)：M.J.Eck etal.Nature,2016,534,129-132)

所以，治療晚期NSCLC面臨著新的挑戰(zhàn)，需要我們繼而開展新的探索，尋找新的對策。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種酰胺類化合物及包含該化合物的組合物及其用途，所述化合物具有蛋白激酶抑制活性，具有更好的藥效學(xué)/藥代動力學(xué)性能。

對此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

在一方面，本發(fā)明涉及一種式(I)的酰胺類化合物，或其多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、同位素變體、水合物或溶劑化合物：

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自獨立地選自氫、氘、鹵素或三氟甲基；附加條件是，上述酰胺類化合物至少含有一個氘原子。