[發明專利]周效磺胺中間體4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法有效

申請號：	201810628031.X	申請日：	2018-06-19
公開（公告）號：	CN108658871B	公開（公告）日：	2020-10-30
發明（設計）人：	彭學東;張梅;趙金召;閆勇義	申請（專利權）人：	舞陽威森生物醫藥有限公司
主分類號：	C07D239/34	分類號：	C07D239/34
代理公司：	北京精金石知識產權代理有限公司 11470	代理人：	張黎
地址：	462400 河南省漯***	國省代碼：	河南;41
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摘要：
搜索關鍵詞：	磺胺中間體甲氧基嘧啶制備方法
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【說明書】：

本發明屬于周效磺胺中體制備技術領域，具體涉及一種周效磺胺中間體4，6?二氯?5?甲氧基嘧啶的制備方法。該方法包括如下步驟：以丙二酸二酯為原料，依次經1)氯化反應制得2?氯?丙二酸二酯；2)甲氧化反應制得2?甲氧基?丙二酸二酯；3)環化反應制得4,6?二羥基?5?甲氧基嘧啶二鈉鹽和4)二次氯化反應制得4,6?二氯?5?甲氧基嘧啶。該方法減少了純化步驟，實現了生產工藝的連續流不出料，連續流工藝環保、安全；而且可節約至少兩個小時，降低了時間成本，提高了工業生產效率。

技術領域

本發明屬于周效磺胺中體制備技術領域，具體涉及一種周效磺胺中間體——4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法。

背景技術

4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶是一種重要的有機中間體，是合成廣譜抗菌藥物磺胺多辛的主要原料。它在農藥領域也有廣泛的應用，是合成水楊酸嘧啶類除草劑的重要中間體之一。

對于4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，研究表明有多種方法，如以2-甲氧基-丙二酸二甲酯為起始原料，與硫脲經縮合成巰基嘧啶環，使用蘭尼鎳脫巰基，得到4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶的水溶液，再用三氯氧磷氯化得到產物。但該法中，由于中間體4,6-二羥基-5甲氧基嘧啶在水中溶解度較大，從水中提取較困難，導致產品總收率較低。

又如以甲脒基鹽為環合劑，在甲醇鈉催化下，與2-甲氧基-丙二酸二甲酯環合成嘧啶環，再氯化得到產品。但由于甲脒基鹽價格昂貴，該路線不適合用于工業化生產。

中國專利申請201110284890.X公開了一種周效磺胺及其中間體的制備方法，其公開了一種采用甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯為原料制得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶的方法。合成路線如下：

但該方法純化步驟多，不利于工業上的連續化生產，生產效率低。基于上述問題，如何提供一種制備4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶的方法，便于工業上的連續化生產。

發明內容

為了解決現有技術中的上述問題，本申請的發明目的在于提供一種可實現工業化的連續流生產、純化步驟少、產品收率高，更節能環保的周效磺胺中間體4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明提供了一種4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，

其包括如下步驟：

以丙二酸二酯為原料，依次經1)氯化反應制得2-氯-丙二酸二酯；2)甲氧化反應制得2-甲氧基-丙二酸二酯；3)環化反應制得4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶二鈉鹽和4)二次氯化反應制得4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶。

優選地，所述丙二酸二酯為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二叔丁酯和丙二酸二芐酯中的一種；

進一步優選地，所述丙二酸二酯為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二異丁酯和丙二酸二叔丁酯中的一種；

更進一步優選地，所述丙二酸二酯為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸二叔丁酯中的一種；最優選為丙二酸二甲酯。

優選地，所述氯化反應所用的氯化試劑為氯氣，所述氯氣與丙二酸二酯的摩爾比為1:(0.8-1)。