[發明專利]一種醫藥中間體四氫吡喃-4-酮的合成方法

在審

• 申請號: 201810625670.0
• 申請日: 2018-06-18
• 公開（公告）號: CN108912081A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 李曉明
• 申請（專利權）人: 蘇州蓋德精細材料有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;B01J27/13;B01J23/10
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 連平

本發明公開了一種醫藥中間體四氫吡喃?4?酮的合成方法，包括以下步驟：將雙(2?氯乙基)醚溶于乙醇中，加入Zr?Ce?Ti?Al復合氧化物和碘化釕，加熱至70?90℃，加入H₂O，攪拌條件下通入CO₂，控制壓力為1.1?1.6MPa，反應完成后，降至室溫，過濾，減壓蒸餾去除乙醇和H₂O，重結晶后制得四氫吡喃?4?酮。本申請的合成方法操作簡單，條件溫和，副產物較少，產物純度高，產物收率較高。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，特別是涉及一種醫藥中間體四氫吡喃-4-酮的合成方法。

背景技術

雜環化合物是以含有一個或多個雜原子的多元環或稠環為主的化合物，具有十分廣泛的用途。在天然藥物化學領域，已經發現了許多含有雜環結構的化合物。吡喃類化合物是含氧六元雜環體系，即氧原子替換六元環中的一個碳原子，以二個σ鍵與環碳原子相連。吡喃類化合物具有廣泛的生物活性，該類化合物的合成有著重要的意義。吡喃類化合物是許多碳水化合物、聚醚抗生素、海洋毒素、信息素等天然產物的重要結構內核，對其生物活性起著非常重要的作用。四氫吡喃也是構建其它雜環化合物的重要合成中間體，該類雜環化合物據現有報道證明，具有抗癌、抗過敏性、抗衰老、抑制癌細胞和抗細胞毒素活性等方面具有良好的效果。因此，四氫吡喃類化合物的合成方法受到了研究人員的廣泛關注，已經成為有機合成的研究熱點。

根據目前的報道，四氫吡喃-4-酮的制備方法主要有：(1)常溫常壓條件下，在阮內鎳的存在下，將吡喃-4-酮與氫在乙醇中反應制備四氫吡喃酮，該方法收率較低，難以大規模生產使用；(2)在高壓環境中，通過鈀/碳酸鈧的催化，使得吡喃-4-酮與氫在甲醇環境中反應制備四氫吡喃酮，該方法雖然收率有所上升，但仍難以適應工業化生產。因此，研發一種產率更高，操作簡單的四氫吡喃酮具有重要的實用意義。

中國專利CN201210224998.4公開了一種四氫吡喃酮的制備方法，包括以下步驟：將原料3-氯丙酰氯和三氯化鋁加入反應釜中，在攪拌下通入乙烯氣體，反應釜內溫度控制在10℃以下；在反應釜中投入水、鹽酸、冷卻至0℃，將前一步驟中所產生的反應液吸入到水中，攪拌，分層，得1.5-二氯戊酮；在反應釜中投入水、磷酸、磷酸二氫鈉，1.5-二氯戊酮，升溫回流，萃取，反應結束后得粗品，經減壓精餾即得合格成品。該發明能夠使本產品實現工業化生產，且產品的純度較高。

發明內容

本發明的目的是提供一種醫藥中間體四氫吡喃-4-酮的合成方法，該合成方法操作簡單，條件溫和，副產物較少，產物純度高，產物收率較高。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種醫藥中間體四氫吡喃-4-酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)將γ-Al₂O₃顆粒在480℃條件下煅燒2-3h，恢復至室溫后，將其置于硝酸鋯和硝酸鈰的混合水溶液中，在40-60℃條件下浸漬24-36h，之后進行水浴蒸干，于110℃-120℃條件下烘干6-8h，之后將其與納米二氧化鈦顆粒混合，研磨12-16h，將混合物置于550-650℃條件下煅燒8-12h后，制得Zr-Ce-Ti-Al復合氧化物；

(2)將雙(2-氯乙基)醚溶于乙醇中，加入Zr-Ce-Ti-Al復合氧化物和碘化釕，加熱至70-90℃，加入H₂O，攪拌條件下通入CO₂，控制壓力為1.1-1.6MPa，反應完成后，降至室溫，過濾，減壓蒸餾去除乙醇和H₂O，重結晶后制得四氫吡喃-4-酮。

優選的，所述步驟(1)中硝酸鋯和硝酸鈰的使用量摩爾比為1:3。

優選的，所述步驟(1)中硝酸鋯與γ-Al₂O₃顆粒的使用量質量比為2:9。