[發明專利]紅景天苷及其衍生物在制備眼科纖維化細胞外基質蛋白異常疾病的抑制劑藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810620554.X
• 申請日: 2018-06-15
• 公開（公告）號: CN109045049B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 郭濤;范先群;郭麗;范宇晨;彭玉豪;魏嘉洪
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K31/7032
• 分類號: A61K31/7032;A61P27/06;A61P27/02;A61P27/12;A61P17/02;A61P9/10;A61P3/10
• 代理公司: 上海熠澗知識產權代理有限公司 31442
• 代理人: 何靜生

本發明涉及紅景天苷及其衍生物用途領域，具體公開了紅景天苷及其衍生物在制備治療及預防眼科纖維化等細胞外基質蛋白異常的疾病抑制劑藥物的應用。本發明通過抑制眼內細胞外基質蛋白的表達起到抗纖維化作用而治療及預防青光眼等相關眼部纖維化等疾病，可以有效地預防、延緩、抑制纖維化，本發明利用細胞外基質蛋白抑制劑紅景天苷及其衍生物起到抗纖維化作用，可明顯起到抑制纖維化的作用。本發明還涉及制備一種治療及預防眼科纖維化等細胞外基質蛋白異常的疾病抑制劑藥物，包含有效量的紅景天苷及其衍生物為活性成分。

技術領域

本發明屬于紅景天苷及其衍生物的用途領域，具體涉及紅景天苷及其衍生物在制備眼科纖維化細胞外基質蛋白異常疾病的抑制劑藥物中的應用。

背景技術

眼科常見的各種增生性病變中，盡管發病機制、治療方式和預后各不相同，但其共同之處是許多細胞和細胞因子的激活和刺激，引起細胞外基質蛋白異常，導致細胞的遷移和增殖，對臨床的治療和預后造成了極大的困難。

原發性開角型青光眼、青光眼術后濾過泡瘢痕化、增生性玻璃體視網膜病變、增生性糖尿病視網膜病變、后發性白內障等疾病是眼科常見的增生性病變。盡管它們的發病機制、治療方式和預后各不相同，但其共同之處是許多細胞和細胞因子一起參與病變的發生和發展，病變區炎性因子的激活和刺激，引起細胞外基質蛋白異常，導致細胞的遷移和增殖，給眼科醫生的臨床工作和手術預后帶來了極大的挑戰。

1、在原發性開角型青光眼中，房水排出途徑的病理改變特別是小梁網的改變會引起房水流出受阻和眼壓升高，這些改變與小梁網細胞的細胞外基質蛋白比如纖維連接蛋白(FN)層粘連蛋白(LA)等異常累積引起的小梁網纖維化和小梁網增厚，網眼變窄或閉塞有密切關系。此外小梁網分泌的一些細胞因子比如Transforming Growth Factor-β2((TGF-β2)等也不同程度的影響著房水的流出。目前青光眼的治療只局限于通過降低眼壓來緩解癥狀。臨床上常用的降眼壓藥物可以按它們的作用機制分為兩大類：抑制房水生成和促進經葡萄膜鞏膜途徑的房水外流。青光眼手術也只注重創建通路以增加房水外流的速率。這些治療方法的特點是它們雖然可以降低眼壓，但都沒有直接針對青光眼小梁網房水外流阻塞的病理機制進行治療，可以說是治標不治本，因此患者必須終身用藥。此外，由于小梁網的病理改變持續加重，這些治療手段通常在治療幾年后療效便會逐漸降低，從而不能有效控制眼壓，致使患者必須聯合使用多種藥物并加以手術治療。

2、青光眼最常用的手術方式為小梁切除術，但目前仍然存在一些問題影響手術的成功率，最常見的是術后濾過區Tenon's囊纖維增殖，細胞外基質蛋白異常，造成濾過道的瘢痕化，阻礙房水經由濾過道的正常循環，無法降低眼壓。研究發現，引起青光眼術后濾過道瘢痕化的原因主要是濾過區Tenon's囊成纖維細胞發生增殖、收縮和遷移，細胞外基質合成增加所致，此外許多細胞因子參與并誘導成纖維細胞的增殖。所以術中會使用抗代謝藥物如絲裂霉素C、5－氟尿嘧啶等防止濾過道瘢痕化，但這些藥物仍然可能引起一系列并發癥，如術后濾過泡滲漏、角膜水腫、結膜、鞏膜壞死、眼內炎等。因此，MMC和5－FU等藥物在防止青光眼術后濾過道瘢痕化的形成仍存在缺陷。

3、白內障患者通過超聲乳化吸除聯合人工晶狀體植入術獲得了較為顯著的療效，多數患者的視力較術前得到不同程度的提高。但是術中保留的部分晶狀體前囊膜及完整的后囊膜，使殘留的晶狀體上皮細胞出現增殖、遷移和分化而產生晶狀體前囊膜纖維化，轉化為成纖維細胞，導致后發性白內障形成，是白內障術后常見的并發癥之一。在此過程中，轉化生長因子β(TG F－β)與堿性成纖維生長因子之間的平衡破壞，前者調控晶狀體上皮細胞的上皮－間葉轉分化，使細胞外基質蛋白異常，囊膜纖維化；后者調控晶狀體結構的再生和細胞增殖，成為白內障術后影響患者視功能的主要原因。通過術前選擇不同設計的人工晶狀體能夠減少后發性白內障的發生，通過Nd:YAG激光可以治療后發性白內障，但仍有可能引起炎癥、眼壓升高、人工晶狀體損傷、黃斑水腫及視網膜脫離等并發癥。仍需尋找更有效地方法和藥物預防和治療后發性白內障的發生發展。