[發(fā)明專利]一種用作尿素清除劑的脲酶凝膠微球的制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810612817.2
• 申請(qǐng)日: 2018-06-14
• 公開（公告）號(hào): CN108743929B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙偉鋒;張玨;趙長生;錢一暉;宋昕;紀(jì)海鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/50
• 分類號(hào): A61K38/50;A61K47/58;A61K9/16;A61P39/02;A61P13/12
• 代理公司: 成都啟慧金舟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 51299
• 代理人: 何媛

本發(fā)明屬于尿素清除劑技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用作尿素清除劑的脲酶凝膠微球的制備方法和用途,所述制備方法由以下步驟組成：A、制備聚合物溶液：以丙烯酸和N?乙烯基吡咯烷酮為單體，與聚醚砜進(jìn)行原位交聯(lián)制備出聚合物溶液；B、制備凝膠微球：將所述聚合物溶液噴入非溶劑中發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠微球；C、制備脲酶凝膠微球：將脲酶以化學(xué)接枝的方式固定在所述凝膠微球上，得到脲酶凝膠微球。制得的脲酶凝膠微球用作尿素清除劑的用途。本發(fā)明的脲酶凝膠微球具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和良好的血液相容性；不會(huì)引起凝血反應(yīng)且溶血率遠(yuǎn)低于國際標(biāo)準(zhǔn)；另外本發(fā)明不會(huì)引起其他免疫反應(yīng)，具有良好的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于尿素清除劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用作尿素清除劑的脲酶凝膠微球的制備方法和用途。

背景技術(shù)

慢性腎衰竭是一種腎臟不能實(shí)現(xiàn)血液凈化的綜合癥。這種綜合癥會(huì)導(dǎo)致尿毒素的積累，危害人體健康。根據(jù)2012年美國腎臟數(shù)據(jù)庫(USRDS)的數(shù)據(jù)顯示，在2010年，幾乎有600000美國人接受了腎臟移植的手術(shù)，400000患者接受透析治療。由于腎衰竭患者數(shù)量的不斷增加，對(duì)于腎臟的治療的需求也在增加。腎臟移植或許是腎衰竭的最終治療方法，但是受到供體短缺，免疫排斥反應(yīng)，治療費(fèi)用昂貴等因素的限制。血液透析和血液灌流是常用的清除尿毒素的方法。尿素是一種主要的尿毒素，是機(jī)體蛋白代謝的主要產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物為氰酸鹽，有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，當(dāng)腎衰竭時(shí)，腎臟失去了有效清除尿素和其代謝產(chǎn)物氰酸鹽的能力，使其在體內(nèi)積累，造成蛋白的合成障礙和組織器官相關(guān)功能障礙。清除腎衰竭病人血液中多余的尿素是很有必要的。

尿素幾乎不能通過活性炭顆粒、離子交換樹脂或者反滲透膜從水溶液中除去。脲酶是一種含有鎳的金屬酶，可以特異性的催化尿素分解。但是直接使用的酶，容易失活，通常要將其固定在一定的基體上以維持較長時(shí)間的活性。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中，天然高分子例如殼聚糖、甲殼素、海藻酸鈉、明膠、淀粉，合成高分子如聚丙烯、環(huán)氧樹脂等被用于脲酶的固定。另外一些無機(jī)材料如二氧化鈦、二氧化硅等也被應(yīng)用于脲酶的固定化。然而，對(duì)于脲酶固定化的研究大多集中在固定化脲酶的催化活性，將其應(yīng)用于血液灌流中尿素的清除鮮有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明目的在于提供一種用作尿素清除劑的脲酶凝膠微球的制備方法和用途,并將其應(yīng)用于血液灌流中尿素的清除。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種用作尿素清除劑的脲酶凝膠微球的制備方法，所述制備方法由以下步驟組成：

A、制備聚合物溶液：以丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮為單體，與聚醚砜進(jìn)行原位交聯(lián)制備出聚合物溶液；

B、制備凝膠微球：將所述聚合物溶液噴入非溶劑中發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠微球；

C、制備脲酶凝膠微球：將脲酶以化學(xué)接枝的方式固定在所述凝膠微球上，得到脲酶凝膠微球。

本發(fā)明的制備方法的優(yōu)點(diǎn)在于，制備出的脲酶凝膠微球在分解尿素的同時(shí)具有良好的血液相容性。

發(fā)明人認(rèn)為制備凝膠微球的基材會(huì)對(duì)材料是否具有良好的血液相容性造成影響，從而影響其在血液灌流中的應(yīng)用。經(jīng)過篩選，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)選用聚醚砜最終制備的材料不會(huì)引起凝血、溶血等其他免疫反應(yīng)。從而制備出的脲酶凝膠微球在分解尿素的同時(shí)具有良好的血液相容性。

進(jìn)一步的，所述步驟A中制備聚合物溶液的原料由如下重量份數(shù)的組分組成：聚醚砜6~12份；丙烯酸2份；N-乙烯基吡咯烷酮0.3份；引發(fā)劑 0.02份；交聯(lián)劑 0.2份和溶劑86~92份。

進(jìn)一步的，所述步驟A的具體步驟為：

A1、將聚醚砜溶解于溶劑中，然后將丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮、引發(fā)劑和交聯(lián)劑加入到上述聚醚砜溶液中，形成反應(yīng)原料液；

A2、將所述反應(yīng)原料液置于氮?dú)夥諊拢驮『銣胤磻?yīng)后，得到反應(yīng)液；