[發明專利]一種維莫德吉及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810607627.1
• 申請日: 2018-06-13
• 公開（公告）號: CN110590649A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 宋淳;李關寶;于晶;馬玉道;劉兆鵬
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40
• 代理公司: 37219 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 陳桂玲

本發明提供了一種維莫德吉及其中間體的制備方法，即2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中間體的制備方法。本發明的方法是先制備得中間體2?氯?4?甲砜基?N?(3?(2?吡啶基)苯基)苯甲酰胺，再經過氯代反應得到2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本發明具有步驟簡短、操作簡單、起始原料價廉易得、不使用鈀試劑、反應條件對無水無氧條件要求低等特點，能夠有效降低生產成本。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一種維莫德吉及其中間體的制備方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中間體的制備方法。

背景技術

Hh信號通路在脊椎動物胚胎發育、組織形成及成熟個體干細胞維持、組織修復和再生等眾多生理過程起到重要作用。

Hh信號通路簡單概括為Hh-Ptch-Smo-Gli信號軸，通常，Hh信號通路在成人中表達并不活潑。Hh信號通路的異常激活與多種腫瘤的發生密切相關，其中就包括基底細胞癌。研究結果顯示，幾乎所有的基底細胞癌中都涉及Ptch1mRNA，Glil mRNA以及Glil蛋白水平的上調，證實人類基底細胞癌的發生與Hedgehog信號通路的異常激活密切相關。Hh信號通路抑制劑的發現為基底細胞癌的治療提供了一條新的途徑。目前已上市的Hh信號通路抑制劑有維莫德吉(Vismodegib)和索尼吉布(Sondegib)，均用于基底細胞癌的治療。

維莫德吉(Vismodegib)的化學名稱為2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由羅氏的基因技術公司(Genetech)開發的Hedgehog通路抑制劑，能夠通過結合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，從而阻止信號傳導。

2012年，美國食品與藥品監督管理局批準其提前上市用于治療反復發作局部晚期基底細胞癌或者無法用手術治療或放射治療的轉移性基底細胞癌。這是有史以來第一個被批準用于治療基底細胞癌的藥物。

對于維莫德吉(Vismodegib)的制備，原研專利WO 2006028958公開的相關路線如下所示。該路線簡短，但是需要關鍵步驟為Negishi偶聯反應，需要制備正丁基鋰，制備正丁基鋰需要嚴格無水無氧條件。正丁基鋰易燃易爆，工業生產較為危險。此外，偶聯反應使用昂貴的鈀催化劑，使得成本較高。

現有技術中，未見有成本低，收率高，反應條件溫和，后處理簡單的適合工業化合成維莫德吉及其中間體的方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種維莫德吉及其中間體的制備方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中間體的制備方法。

本發明的技術方案如下：

2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺中間體式IV化合物的制備方法，包括如下方法之一：

方法一：

式I化合物與1,3-丙二胺氧化成環反應制備得式II化合物；

然后，式II化合物與式III縮合得到式IV化合物；

或者方法二：

以式I化合物為原料，與式III化合物反應制備式VI化合物；

然后，式VI化合物成環得到式IV化合物；