[發明專利]一種用于免疫化療的pH敏感脂質體

有效

• 申請號: 201810602566.X
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN108721643B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 王慶杰;古自力
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K47/69;A61K9/127;A61K47/28;A61K31/337;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 董潔

本發明公開了一種用于免疫化療的pH敏感脂質體及其制備方法和應用，本發明選擇二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)和大豆卵磷脂(SPC)為磷脂雙分子層的基礎材料，琥珀酸膽固醇單酯(CHEMS)為pH敏感材料(化學結構為膽固醇上醇羥基與琥珀酸上的羧基反應形成的單酯，既能與膽固醇一樣發揮穩定劑的作用，又兼具酸敏感的功能)，該系統以pH敏感性脂質體為基礎，疏水層內包載化療藥物多西他賽殺傷腫瘤細胞；脂質體外層PEG鏈上接PD?L1單抗，同時起主動靶向和檢查點抑制功能。

技術領域

本發明涉及一種用于免疫化療的pH敏感脂質體，具體涉及一種以琥珀酸膽固醇單酯(CHEMS)為pH敏感材料用來共遞送多西他賽(DTX)和PD-LI單克隆抗體的新型pH敏感脂質載藥系統。

背景技術

癌癥作為一個世界性的重大健康問題，一直以來威脅著人們的生命。近年來研究者們在實體瘤的化療中發現，僅針對腫瘤組織的單一化治療方案取得的療效是有限的，腫瘤細胞所處的環境——腫瘤微環境得到越來越多的關注。一方面，腫瘤微環境中的低氧酸性等條件導致細胞增殖異常，使藥物難以擴散進入腫瘤組織進而無法取得理想療；另一方面，靶向腫瘤微環境中存在的各種細胞從遺傳學角度更加穩定因此更不容易發生耐受現象。而癌癥患者免疫功能低下現象也與其息息相關。

幾十年來由于抗癌藥物研究的重要進展，化療已成為癌癥治療最主要的手段之一。但是大部分化療藥物存在水溶性較低、生物利用度較差、缺乏選擇性、副作用等問題；同時，化療手段本身也存在著許多限制，如藥物耐受，體內循環差，全身毒性等，大大限制了其臨床應用。其中典型的小分子化療藥物如多西他賽(Docetaxel)，作為紫杉烷類的衍生物，現已廣泛應用于乳腺癌，卵巢癌及非小細胞肺癌等癌癥的臨床治療。其抗腫瘤機制是誘導微管蛋白的聚合和去多聚化，形成穩定非功能性的維管束，將細胞的有絲分裂阻斷于G2/M階段，阻斷細胞的增殖。臨床上市的制劑和中均存在以上提及的療效低和副作用大等缺點。

而作為新興治療手段的免疫治療在最近幾年不斷有重大突破。CAR-T療法、檢查點抑制劑、個性化疫苗的上市為癌癥治療提供了更多的可能性。其中PD1/PD-L1通路是腫瘤微環境中主要免疫抑制通路之一，該通路能夠誘導腫瘤細胞的“免疫逃逸”現象，使免疫系統功能下調，阻礙機體對腫瘤組織的殺傷。PD-L1受體廣泛表達于各類腫瘤細胞表面，可作為特異性的生物標記物，用于靶向定位。且通過與PD-L1受體結合來阻斷抑制通路不會對機體自身免疫造成額外影響。目前已有FDA批準的PD1單抗、PD-L1單克隆抗體用于阻斷該通路解除免疫抑制，并顯示出良好的治療效果。但該類藥物也存在給藥劑量大，個體選擇性強，具有全身毒性等缺點。

針對以上兩種藥物的特點，通過納米材料、生物技術和物理化學等多學科理論綜合設計靶向的脂質體載體，實現腫瘤的精準靶向治療，進一步提高藥物療效，降低毒副作用，具有極高的應用前景。

脂質體應用于多種藥物與基因的遞送系統，在臨床治療上顯示出良好的治療效果。其作為靶向給藥系統，具有以下作用特點：

(1)生物相容性良好，對人體無免疫抑制作用；

(2)制備工藝簡單，可分為注入法、薄膜分散法、復乳法、pH梯度法、醋酸銨梯度法等；

(3)既可以遞送水溶性的藥物和脂溶性的藥物，又可以遞送基因/多肽/蛋白質等生物大分子藥物；

(4)適合口服、靜脈注射、透皮吸收、局部等多途徑給藥；

(5)能有效地保護被包裹藥物，避免藥物被酶等物質降解、破壞，增加藥物的體內外穩定性；

(6)降低體內消除速度，具有定向分布的靶向性特征，降低藥物毒副作用，減輕機體的免疫反應及變態反應。

目前pH敏感脂質體用于腫瘤治療的研究較為廣泛，鑒于腫瘤組織的復雜性，僅負載化療藥物殺傷腫瘤細胞的單一載藥體系無法滿足實際需要，因此亟待一種可同時殺傷腫瘤細胞和調節腫瘤微環境的新型藥物遞送系統。