[發明專利]一類3,5-二取代乙內酰脲類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810599714.7
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN108610292B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 汪艦;郎明;鐘毅;馬偉偉;杜書文
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D233/74
• 分類號: C07D233/74;C07D409/06;C07D401/06;C07D233/76;C07D233/78;A61K31/4166;A61K31/4174;A61K31/4439;A61K31/4178;A61P25/28
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;吳愛琴

本發明提供一類3,5?二取代乙內酰脲類化合物及其制備方法與應用。所述化合物的結構如式I所示。式I所示3,5?二取代乙內酰脲類化合物或其溶劑合物、水合物或鹽在制備治療阿茲海默癥、血管性癡呆、以及其他記憶力發生損傷的癡呆疾病的藥物中的應用也屬于本發明的保護范圍。經動物實驗驗證，本發明的化合物具有挽救動物模型的記憶效果，安全性高，不具有致誘變性，口服和靜脈注射后均能在血液中停留數個小時，并能進入大腦。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一類3,5-二取代乙內酰脲類化合物及其制備方法與應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzihemer’s disease)是一種常見的神經退行性疾病，伴隨有記憶衰退，神經元死亡等癥狀，主要臨床標志為老年斑和神經纖維糾結。目前，對該疾病的治療手段較為匱乏。在十余年前美國FDA批準了2類共計五個治療性化合物，包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，但都只能短暫地改善疾病的癥狀，而不能阻止疾病的病程。因此，科學界和企業界均積極投身于對疾病機制的理解和相關藥物的開發。為了理解疾病和開發藥物，人們制作了多種帶有人類致病基因的動物模型，并用于治療藥物的開發工作。目前，最主流的假說為淀粉樣蛋白假說，即認為Abeta蛋白是造成神經病理病變的主要原因，并據此構建了多個轉基因模型。根據這一假說，藥廠開發了多種針對Abeta蛋白的疫苗和該蛋白形成過程中多種酶的磷酸化抑制劑，但是到目前為止，這些努力都因無效而告終。

我們認為，在患者發病后再減少該毒性蛋白已經為時過晚，應當通過減少該蛋白的毒性入手，開發治療藥物。因此，本發明從改善動物模型的認知功能出發，尋找治療阿爾茲海默病的藥物，并發現一系列新型化合物具有治療效果好，藥理特性好，安全性高等特征。

發明內容

本發明的目的是提供一類3,5-二取代乙內酰脲類化合物及其制備方法與應用。

本發明所提供的3,5-二取代乙內酰脲類化合物，其結構式如式I所示：

上述式I中，R₁可選自其中，R₃可為C1-C6的烷氧基，具體可為甲氧基；表示連接端。

R₂可選自其中R₄可為2、3或4位單取代的鹵素，具體可為2、3或4位單取代的氟，2、3或4位單取代的C1-C6的烷基或烷氧基，具體可為2或4位取代的甲基或4位取代的甲氧基，酯基，具體可為4位取代的-OAc，4表示連接端。

上述式I所示化合物的溶劑合物、水合物或鹽也屬于本發明的保護范圍。

具體地，本發明所提供的式I所示3,5-二取代乙內酰脲類化合物為下述化合物中的一種：

上述式I所示3,5-二取代乙內酰脲類化合物是按照包括下述步驟的方法制備得到的：

1)使得式A所示化合物與C1-C6烷基醇發生酯化反應，得到式B所示酯化產物；

式A中，R₁表示與式I中R₁相同的取代基；

式B中，R’可為C1-C6烷基，具體可為甲基；

2)使得式B所示化合物與氨水發生胺解反應，得到式C所示化合物；

3)使得式C所示化合物與式D所示化合物反應成環，得到式E所示化合物；

4)使得式E所示化合物與式F所示化合物發生取代反應，得到式I所示3,5-二取代乙內酰脲類化合物，