[發明專利]抗腫瘤藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810597955.8
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN108542885B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 孟鳳華;方媛;楊煒靜;鄒艷;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/34;A61K45/00;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

1.一種抗腫瘤藥物，由內膜具有正電荷的可逆交聯聚合物囊泡裝載藥物得到；所述藥物為蛋白質、核酸或生理環境帶負電的小分子藥物；所述內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡，由聚合物自組裝后交聯得到；所述聚合物的分子鏈包括依次連接的親水鏈段、疏水鏈段以及精胺分子；所述疏水鏈段包括聚碳酸酯鏈段和/或聚酯鏈段；所述親水鏈段的分子量為2000-8000Da；疏水鏈段的分子量為親水鏈段分子量的2.3-8.4倍；

所述聚合物的化學結構式如下：

其中，R₁選自以下基團中的一種：

R₂選自以下基團中的一種：

、；

所述聚合物中，PEG的分子量為2000-8000Da；PTMC或PLA的總分子量為PEG分子量的2-6倍；PDTC的總分子量為PTMC或PLA總分子量的15%-40%。

2.根據權利要求1所述抗腫瘤藥物，其特征在于：PEG的分子量為4000-8000Da；PTMC或PLA的總分子量為PEG分子量的2.5-5倍；PDTC的總分子量為PTMC或PLA總分子量的18%-38%。

3.根據權利要求1所述抗腫瘤藥物，其特征在于，內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡的制備方法包括以下步驟：

（1）將PEG-P(TMC-DTC)或者PEG-P(LA-DTC)的端羥基通過羥基活化劑活化，再與精胺反應制得PEG-P(TMC-DTC)-SP或者PEG-P(LA-DTC)-SP；

（2）在PEG-P(TMC-DTC)-SP或者PEG-P(LA-DTC)-SP的PEG端偶聯腫瘤特異性靶向分子，得到靶向PEG-P(TMC-DTC)-SP或者靶向PEG-P(LA-DTC)-SP；

（3）以PEG-P(TMC-DTC)-SP或者PEG-P(LA-DTC)-SP為原料，通過溶劑置換法制備內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡；或者以PEG-P(TMC-DTC)-SP和靶向PEG-P(TMC-DTC)-SP為原料，通過溶劑置換法制備內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡；或者以PEG-P(LA-DTC)-SP和靶向PEG-P(LA-DTC)-SP為原料，通過溶劑置換法制備內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡；或者以PEG-P(TMC-DTC)-SP和靶向PEG-P(TMC-DTC)為原料，通過溶劑置換法制備內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡；或者以PEG-P(LA-DTC)-SP和靶向PEG-P(TMC-DTC)為原料，通過溶劑置換法制備內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡。

4.根據權利要求3所述抗腫瘤藥物，其特征在于，步驟（1）為將PEG-P(TMC-DTC)或者PEG-P(LA-DTC)、羥基活化劑在干燥的溶劑中反應，然后沉淀、過濾、真空干燥得到端羥基活化的PEG-P(TMC-DTC)或者PEG-P(LA-DTC)；將端羥基活化的PEG-P(TMC-DTC)或者PEG-P(LA-DTC)的溶液滴加到精胺溶液中反應，然后透析、沉淀、抽濾、真空干燥得到PEG-P(TMC-DTC)-SP或者PEG-P(LA-DTC)-SP；步驟（2）為將步驟（1）的PEG-P(TMC-DTC)-SP或者PEG-P(LA-DTC)-SP和溶于有機溶劑的靶向分子反應得到靶向PEG-P(TMC-DTC)-SP或者靶向PEG-P(LA-DTC)-SP；步驟（3）為將原料溶液中加入非離子緩沖溶液中，室溫放置后透析、交聯，得到內膜具有正電的可逆交聯生物可降解聚合物囊泡。

5.權利要求1所述抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于，為以下制備方法中的一種：

（1）將PEG-P(TMC-DTC)-SP溶液或者PEG-P(LA-DTC)-SP溶液與藥物溶液、非離子緩沖液混合，室溫放置，然后透析、孵育交聯得到抗腫瘤藥物；

（2）將PEG-P(TMC-DTC)-SP溶液和靶向PEG-P(TMC-DTC)-SP溶液與藥物溶液、非離子緩沖液混合，室溫放置，然后透析、孵育交聯得到抗腫瘤藥物；

（3）將PEG-P(LA-DTC)-SP溶液和靶向PEG-P(LA-DTC)-SP溶液與藥物溶液、非離子緩沖液混合，室溫放置，然后透析、孵育交聯得到抗腫瘤藥物；

（4）將PEG-P(TMC-DTC)-SP溶液和靶向PEG-P(TMC-DTC)溶液與藥物溶液、非離子緩沖液混合，室溫放置，然后透析、孵育交聯得到抗腫瘤藥物；

（5）將PEG-P(LA-DTC)-SP溶液和靶向PEG-P(LA-DTC)溶液與藥物溶液、非離子緩沖液混合，室溫放置，然后透析、孵育交聯得到抗腫瘤藥物。