[發(fā)明專利]齊墩果烷型氮糖苷化合物及其在制備治療抗糖尿病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810596681.0
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108530508B
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉慶超;郭甜甜;白乃生;劉浪浪;李國林;劉甜;韓穩(wěn)榮;盧英輝
• 申請（專利權(quán)）人: 西北大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;A61P3/10
• 代理公司: 11429 北京中濟(jì)緯天專利代理有限公司
• 代理人: 于躍

本發(fā)明公開了一類齊墩果烷型氮糖苷化合物及其在制備治療抗糖尿病藥物中的應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為式中R代表糖基，其是以齊墩果酸C₂₈?氨基正己酸甲酯為起始原料，將其3位羥基轉(zhuǎn)化為氨基后引入了不同的糖單元制備而成。該類化合物在抗糖尿病方面具有應(yīng)用價值，藥理活性測試顯示對蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B具有很好的抑制活性，說明此類齊墩果烷型氮糖苷化合物可以作為一種新型的抗糖尿病藥物而加以研究利用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及齊墩果烷型氮糖苷化合物及其在制備治療抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

II型糖尿病作為一種內(nèi)分泌紊亂性代謝類疾病，已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，2015年，在全世界范圍內(nèi)，直接死于II型糖尿病的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到160萬，如果不采取有效地措施，預(yù)計(jì)到2030年，死于II型糖尿病的總?cè)藬?shù)會翻倍。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosinephosphatase1B,PTP1B)具有重要的細(xì)胞生物學(xué)功能，已成為公認(rèn)的抗II型糖尿病藥物的重要新作用靶標(biāo)。目前，以PTP1B為靶點(diǎn)的用于治療II型糖尿病的PTP1B抑制劑(如Trodusquemine和Ertiprotafib)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。但是隨著對PTP1B抑制劑的開發(fā)不斷深入，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)高效、高選擇性的小分子PTP1B抑制劑，由于化合物本身容易電離、細(xì)胞滲透性和生物利用度不是很理想，導(dǎo)致難以開發(fā)成為有治療價值的抗II型糖尿病藥物。因此，尋找高效、高選擇性和藥學(xué)性質(zhì)良好的新型PTP1B抑制劑具有重要的研究意義和應(yīng)用前景。

天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性和新穎性是新藥先導(dǎo)化合物的重要源泉，對天然活性化合物進(jìn)行化學(xué)合成和改性研究又是實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要課題。研究表明齊墩果烷類化合物作為一類新型的PTP1B抑制劑具有顯著的抗II型糖尿病活性，目前已成為抗II型糖尿病藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的活性是目前針對齊墩果酸抗糖尿病的結(jié)構(gòu)修飾的主要策略，其結(jié)構(gòu)修飾主要對C-3、A環(huán)、C環(huán)和C-28位的修飾。

現(xiàn)有技術(shù)對齊墩果酸進(jìn)行修飾篩選PTP1B抑制劑的報道較多，而關(guān)于齊墩果酸氮糖基化合物進(jìn)行的PTP1B抑制活性的研究尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新的齊墩果烷型氮糖苷化合物，并為該化合物提供一種新用途。

針對上述目的，本發(fā)明所采用的齊墩果烷型氮糖苷化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中，R選自D-葡萄糖基、D-葡萄糖醛酸基、D-半乳糖基、D-甘露糖基、D-甘露糖醛酸基、D-木糖基、L-鼠李糖基、L-阿拉伯糖基、D-巖藻糖基、D-乳糖基、D-唾液酸糖基中任意一種，優(yōu)選β-D-吡喃葡萄糖基、α-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃葡萄糖醛酸基、α-D-吡喃葡萄糖醛酸基、β-D-吡喃半乳糖基、α-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃甘露糖基、α-D-吡喃甘露糖基、β-D-吡喃甘露糖醛酸基、α-D-吡喃甘露糖醛酸基、β-D-吡喃木糖基、α-D-木糖基、β-L-吡喃鼠李糖基、α-L-吡喃鼠李糖基、β-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃巖藻糖基、α-D-吡喃巖藻糖基、β-D-吡喃乳糖基、α-D-吡喃乳糖基、β-D-唾液酸糖基、α-D-唾液酸糖基中任意一種。

本發(fā)明齊墩果烷型氮糖苷化合物的合成路線和具體合成方法如下：

1、合成化合物24

以干燥二氯甲烷為溶劑，將化合物23與吡啶重鉻酸鹽(PDC)按摩爾比為1:2，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h。反應(yīng)完畢后，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析，得到化合物24。

2、合成化合物25