[發明專利]RGD四肽修飾的S,R-七環醛，其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201810595952.0
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN110577570B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 趙明;蔣雪云;桂琳;彭師奇;薛雙悅
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/11
• 分類號: C07K5/11;C07K1/02;G01N33/68;A61K38/07;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]- 2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，

其中AA為Phe殘基，Val殘基或Ser殘基。

2.權利要求1的(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮的制備方法，該方法包括：

(1) 將L-色氨酸芐酯在三氟醋酸的催化下與1,1,3,3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler縮合, 得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯；

(2) 在甲醇溶液中1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在Pd/C催化下, 與H₂反應脫去芐酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(3) 在二環己基碳二亞胺和N-羥基苯并三氮唑存在下, 1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸在無水N,N-二甲基甲酰胺中進行分子間縮合, 得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(4) 在冰醋酸、水和濃鹽酸的存在下，加入(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，酸解反應得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(5) 以二環己基碳二亞胺和N-羥基苯并三氮唑為催化劑，采用液相縮合法合成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl；

(6) 在氰基硼氫化鈉存在的條件下，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl和(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，發生氨化還原，得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(7)(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]- 2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在三氟乙酸和三氟甲磺酸存在下，得到(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]- 2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮。

3.權利要求1的(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制備抗靜脈血栓藥物中的應用。

4.權利要求1的(2S,5S)-四氫吡嗪[1,2:1,6]并雙{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制備抗動脈血栓藥物中的應用。