[發明專利]一種用于治療腦卒中的螺環化合物

有效

• 申請號: 201810594500.0
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108503651B
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 馬育軒;韓東衛;王艷麗;丁瑩;郭蕊珠;周海純;張曉娟;隋思逸
• 申請（專利權）人: 黑龍江中醫藥大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61K31/517;A61P9/10
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 郝雅娟

本發明涉及一種用于治療腦卒中的螺環化合物。試驗結果表明，本發明化合物可以顯著改善腦缺血再灌注小鼠因缺血再灌注引起的神經損傷，能夠明顯降低其腦梗塞百分比和減輕其腦組織的水腫程度，降低其含水量。因此，本發明化合物對于腦卒中特別是缺血性腦卒中具有優異的治療作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，本發明涉及一種用于治療腦卒中,特別是缺血性腦卒中的螺環化合物。

背景技術

腦血管病是導致人類死亡的三大疾病之一，其高死亡率、高致殘率給社會和家庭帶來了沉重的負擔。腦卒中是其中最嚴重的病癥之一，其主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中兩類。

缺血性腦卒中占全部腦卒中發病率的80％左右，并且其發病率隨年齡的增長而增高。缺血性腦卒中的發生主要是由于腦栓塞及局部血栓的形成，這可能是由動脈粥樣硬化引起的血管狹窄、血栓栓塞，或者是來源于心臟的栓子隨血流至腦部引起腦栓塞；而各種原因造成的血管損傷、血管炎癥也是重要原因之一。

缺血性腦卒中對患者健康危害極大，往往造成不可逆的腦部損傷。因大腦動脈血流量和氧供應的中斷，顯著損害腦部生理活性，從而導致了一系列復雜的病理生理過程，包括腦組織能量代謝紊亂、興奮性氨基酸毒性、自由基損傷、炎癥反應、細胞凋亡等。腦缺血一定時間恢復血液供應后，其功能不但未能恢復，反而出現了更加嚴重的腦機能障礙，即腦缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷病生理過程是一個多環節、多因素、多途徑損傷的酶促級聯反應，涉及腦細胞能量代謝紊亂、興奮性氨基酸毒性、細胞內鈣超載、氧化應激損傷及神經細胞凋亡等。

目前，對缺血性腦卒中治療的策略主要包括兩方面，一是恢復腦再灌，改善腦血供(即溶栓)；二是阻斷損傷級聯反應，防止神經元損傷(即腦保護)。但是，目前還沒有一種藥物能夠十分有效地治療缺血性腦卒中。因此，開發更多的可治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的藥物顯得尤為迫切且具有重大意義。

發明內容

本發明提供了一種用于治療腦卒中的螺環化合物

在一方面，本發明提供了一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或前藥：

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C6-14芳基，其中所述C6-14芳基任選被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團所取代；

R₅選自氫、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-4烷氧基C1-6烷氧基；

R₆選自氫、C1-6烷基、C3-12環烷基、COR₇或COOR₈，

R₇、R₈各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基或5-10元雜環烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-10元雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基的基團所取代。

在本發明的一些優選實施方案中，所述R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、氰基、氨基或苯基。

在本發明的一些優選實施方案中，所述R₅選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基。