[發(fā)明專利]一種二氧雜環(huán)己二烯并[2;3-b]吲哚類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810593086.1
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108530456B
• 公開（公告）日: 2019-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳海軍;郭妹;葉金祥;陳怡;林雨琦;高瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊;林文弘

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種二氧雜環(huán)己二烯并[2,3?b]吲哚類衍生物及其制備方法，所述的二氧雜環(huán)己二烯并[2,3?b]吲哚類衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式：；R¹為?COOH、?NO₃等取代基，R²為?CH₃、?Cl、?Br等取代基，R³為?F或?Cl。該類化合物可用于開發(fā)治療乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

四氫咔唑類化合物（THCs)是一類具有多種藥理活性的生物堿，例如利血平，阿馬堿，他達(dá)拉非，四氫哈爾明堿，松香烴等含有該骨架片段。對反應(yīng)條件進(jìn)行大量篩選，THCs可以在冰浴條件下發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)具有操作簡單，反應(yīng)速率快，原子經(jīng)濟(jì)性好，底物普遍性好等諸多優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明是通過以2,3,4,9-四氫-1H-咔唑類衍生物為起始原料，將原料溶解于溶劑中，在冰浴條件下加入酞菁鐵 ，乙酸，甲磺酸和過氧化叔丁醇，在同條件下攪拌反應(yīng)，監(jiān)測反應(yīng)完畢后，將溶劑分離純化，可獲得目標(biāo)產(chǎn)物二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物，本發(fā)明有制備方法簡單、反應(yīng)條件溫和、能耗低、種類多、收率高、產(chǎn)品純度高和實(shí)用性強(qiáng)。該類骨架結(jié)構(gòu)首次合成，具有顯著的抗腫瘤活性，有望開發(fā)成治療乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所得化合物能夠抑制MCF-7細(xì)胞、A549細(xì)胞的生長，具有一定的藥理活性，制備方法簡單，實(shí)驗(yàn)條件溫和，不要求高溫高壓、強(qiáng)酸強(qiáng)堿等苛刻條件，且反應(yīng)收率高。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

R¹為-COOH、-NO₃、-CN、-COPh等取代基，R²為-H、-OCH₃、-t-Bu、-CH₃、-Cl、-Br等取代基，R³為-H、-F或-Cl。

二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物的制備方法如下：

將原料2,3,4,9-四氫-1H-咔唑類衍生物溶解于溶劑中，加入3,4-二羥基苯甲酸、4-硝基苯-1,2-二醇、3,4-二羥基苯腈、3,4-二羥基二苯甲酮中的一種，在冰浴條件下加入酞菁鐵，乙酸，甲磺酸和過氧化叔丁醇，在同條件下攪拌反應(yīng)，監(jiān)測反應(yīng)完畢后，將溶劑分離純化，得到二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物，反應(yīng)收率一般在60%以上，個別產(chǎn)率可到達(dá)95%以上。

所述2,3,4,9-四氫-1H-咔唑類衍生物的結(jié)構(gòu)具有如下通式：

R¹為-H、-OCH₃、-t-Bu、-CH₃、-Cl、-Br等取代基， R²為-H、-F或-Cl。

所得的二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吲哚類衍生物對MCF-7細(xì)胞株以及A549細(xì)胞株有一定的抑制活性，對A549細(xì)胞株的IC₅₀值可達(dá)到10 μM；具有用于制備抗癌藥物的前景。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于：

（1）本發(fā)明的合成方法簡單，通過常用試劑反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物；實(shí)驗(yàn)條件溫和，不要求高溫高壓、強(qiáng)酸強(qiáng)堿等苛刻條件；反應(yīng)時間短且收率一般可達(dá)到70%以上，部分化合物的收率可達(dá)到95%以上。