[發明專利]一種尿素酶抑制劑

在審

• 申請號: 201810589250.1
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108685910A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 羅華軍;劉云;黃建建;張銀;鄒坤
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: A61K31/422
• 分類號: A61K31/422;A61P1/04;C07D413/12
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 成鋼

本發明涉及4?[（3?氨基?1?吡咯烷基）羰基]?N?（3?異噁唑基甲基）苯磺酰胺的R和S兩種光學異構體，以及藥學上可以接受的鹽作為尿素酶抑制劑的應用。該化合物對尿素酶具有高效抑制作用，可作為消化性潰瘍、胃炎的新型治療藥物。

技術領域

本發明涉及4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-N-(3-異噁唑基甲基)苯磺酰胺的R和S兩種光學異構體，以及藥學上可以接受的鹽對尿素酶的抑制活性以及在抗消化性潰瘍、抗胃炎中的應用。

背景技術

目前由于幽門螺旋桿菌感染、吸煙飲酒、飲食不規律等因素引起的消化性潰瘍發病率逐漸增高，成為一種常見病和多發病，給患者帶來極大的痛苦。

胃酸是引起消化性潰瘍及其他消化性疾病的重要因素之一，迅速強效地抑制胃酸分泌是目前治療消化性潰瘍的重要手段。質子泵抑制劑(protonpump inhibitors,PPIs)作用于胃壁細胞內關鍵靶點質子泵(H⁺,K⁺-ATP酶)，阻斷了胃酸分泌的最后通道，所以能抑制組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激等各種因素引起的酸分泌，并且抑酸作用強，特異性高，持續時間長久。(Li H,Meng L,Liu F,et al.H⁺/K⁺-ATPase inhibitors:a patentreview.Expert Opin Ther Patents,2013,23:99–111)。

但使用質子泵抑制劑進行抑酸治療后，消化性潰瘍很容易卷土重來，反復發作。1984年澳大利亞科學家巴里·馬歇爾(Barry J Marshall)和羅賓·沃倫(J.RobinWarren)提出幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)涉及胃炎和消化性潰瘍的病因學，并獲得2005年諾貝爾生理學或醫學獎。幽門螺旋桿菌是寄居在人體胃部的一種革蘭氏陰性菌，是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的主要治病因子，并被世界衛生組織列為導致胃癌的主要因素。幽門螺旋桿菌非常容易感染，我國普通人群中Hp檢出率相當高，Hp感染率達55％(胡伏蓮.幽門螺桿菌感染的流行病學.中國醫刊，2007,42(2)：17-18)。胃炎患者的Hp檢出率為80-90％，消化性潰瘍患者更高，達95％以上。目前治療幽門螺旋桿菌感染通常采用三聯療法(1種質子泵抑制劑或膠體鉍劑+2種抗生素)或四聯療法(1種質子泵抑制劑+膠體鉍劑+2種抗生素)。但該療法服藥時間較長，容易產生上腹脹痛、抗生素耐藥等副作用，并且用藥成本較高。

幽門螺旋桿菌中的尿素酶(urease)是一種能催化尿素分解成氨氣和二氧化碳的水解酶,使胃酸中氨濃度增加，從而中和部分胃酸并在細菌表面形成一層接近中性的液膜，為幽門螺旋桿菌提供適宜的微環境,進而使幽門螺旋桿菌能夠在胃部強酸性的環境下存活下來(Krajewska B.Ureases I.Functional,catalytic and kinetic properties:Areview.J Mol Catal B Enzym,2009,59(1):9-21)。因此，尿素酶近年來已成為抗幽門螺旋桿菌藥物設計的重要靶點。

2017年羅華軍等報道了4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-N-(3-異噁唑基甲基)苯磺酰胺的R和S兩種光學異構體，以及藥學上可以接受的鹽作為高效質子泵抑制劑及在抗胃潰瘍中的作用(羅華軍，劉云，佘欣欣，汪鋆植，鄒坤.一種可逆型質子泵抑制劑，制備方法及其應用.中國專利,CN 107056768A,2017-08-18)。

發明內容

本發明以計算機輔助藥物設計為指導，篩選出尿素酶和質子泵雙重抑制劑4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-N-(3-異噁唑基甲基)苯磺酰胺的R和S兩種光學異構體，以及藥學上可以接受的鹽，并測定了對尿素酶的抑制活性。

本發明的目的在于提供一種新型高活性尿素酶和質子泵雙重抑制劑4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-N-(3-異噁唑基甲基)苯磺酰胺的R和S兩種光學異構體，以及藥學上可以接受的鹽，該化合物的結構式為：