[發明專利]阿克拉霉素類似物及其制法和用途

有效

• 申請號: 201810588743.3
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108864221B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 唐功利;胡煜;張轉;潘海學
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;C07H15/252;C07H1/06;A61K31/704;A61P35/00;C12P19/56;C12P15/00;C12R1/465
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一種阿克拉霉素類似物及其制法和用途，具體地，本發明提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、光學異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物。本發明還提供了通過生物工程菌發酵方法制備該化合物的方法，以及該化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。

技術領域

本發明屬于藥物領域和生物技術工程領域，具體地，本發明涉及一類新型阿克拉霉素類似物及其制法和用途。

背景技術

蒽環類抗生素擁有一個蒽環骨架，還包括糖基修飾和其他一些特殊修飾。蒽環類抗生素臨床上主要被用于治療白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和肺癌等。

研究表明，蒽環類藥物抑制腫瘤生長的作用機理有三種：(1)通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩定復合物，抑制DNA復制與RNA合成，從而阻礙快速生長的癌細胞的分裂；(2)抑制拓撲異構酶II，影響DNA超螺旋轉化成為松弛狀態，從而阻礙DNA復制與轉錄；(3)螯合鐵離子后產生自由基從而破壞DNA、蛋白質及細胞膜結構。

阿克拉霉素A又名阿柔比星，是第二代葸環類抗腫瘤抗生素，為細胞周期非特異性藥，能抑制DNA和RNA的合成。有較強的抗癌活性并可口服給藥，對心臟的毒性遠低于阿霉素，無明顯的免疫抑制和骨髓抑制作用。臨床使用中用其鹽酸鹽形式，對急性白血病有高度緩解作用，對子宮體癌、肝癌、胃腸道癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和惡性淋巴瘤等均有效。早期在對阿克拉霉素A分離時，還得到了其余阿克拉霉素類天然產物，包括阿克拉霉素B、阿克拉霉素X和MA144-S1等。

大多數蒽環類抗生素的結構差異主要體現在糖基結構上的差別，而針對蒽環骨架的改造的研究則較少。為了提高阿克拉霉素的抗腫瘤活性以及其他特性，本領域一直在嘗試針對蒽環骨架進行改造從而得到阿克拉霉素的各類衍生物或類似物，然而迄今為止尚未開發出具有更高活性等優點的阿克拉霉素類似物。因此，本領域迫切需要開發各類新型的阿克拉霉素類似物。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的阿克拉霉素類似物及其制備。

本發明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、光學異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物：

其中，所述的R₁和R₂各自獨立地選自下組：H、

或所述的R₁和R₂共同構成以下基團：

其中，表示連接位點。

在另一優選例中，所述的化合物選自下組：

本發明的第二方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式I化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)提供一種加利鏈霉菌(Streptomyces galilaeus MA144-M1)突變菌株，其特征在于，所述的菌種中阿克拉霉素生物合成基因簇中的酮基合酶基因(aknB)和鏈延伸因子基因(aknC)被失活敲除；

(2)培養所述的菌株，并對發酵產物進行分離，得到所述的式I化合物。

在另一優選例中，所述步驟(2)中還包括步驟(b)：

(b)用突變蒽環骨架飼喂所述的菌株，得到如式I所述的化合物；其中，所述的突變蒽環骨架如下式IIa所示：

在另一優選例中，所述步驟(b)前還包括步驟(a)：