[發明專利]1S-甲基-β-四氫咔啉酰-K(PAK)其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201810588592.1
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN110577572B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 趙明;王玉記;馮琦琦;彭師奇;田孝綱
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04;A61K31/437;A61K47/64;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的1S?甲基?1,2,3,4?四氫?β?咔啉?3S?甲酰基?Lys?(Pro?Ala?Lys)，公開了它的制備方法，公開了它的溶血栓活性以及公開了它治療中風24小時大鼠的作用，因而本發明公開了它在溶血栓藥物以及治療缺血性中風藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及了下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)，涉及它的制備方法，涉及它的溶血栓活性以及涉及它治療中風24小時大鼠的作用，因而本發明涉及它在溶血栓藥物以及治療缺血性中風藥物中的應用。

技術背景

缺血性中風是一類較常見且危害嚴重的腦血管疾病，特點是發病率高、病死率高、致殘率高和復發率高。目前臨床治療缺血性中風面臨沒有有效藥物的現實，尤其中風面4h以上的患者非死即殘。發明對中風面4h以上的患者有效的藥物是臨床的重要需求。發明人曾經公開下式的咪唑啉在中風面24h的大鼠缺血性中風模型上，顯示優秀療效。即連續靜脈注射6天下式的咪唑啉，每天1次，劑量為100nmol/kg，具有優秀療效。式中AA為Ser,Val或Phe。由于結構的原因，下式的咪唑啉有兩個必然缺點。即1,3-二氧咪唑啉部分的自由基對還原性環境敏感，不僅制備困難，而且保存困難。

發明人在經過3年實驗研究,發現咪唑啉部分用1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基替代可得到穩定結構和容易保存的雙重意想不到的技術效果。按照這個發現發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)。

本發明的第二個內容是提供1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)的合成方法，該方法包括：

(1)制備N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4四氫-β-咔啉-3S-羧酸；

(2)制備N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys-OBzl；

(3)制備Boc-Pro-Ala-Lys(Cbz)；

(4)制備1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys-(Pro-Ala-Lys)。

本發明的第三個內容是評價1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)溶血栓活性以及治療缺血性中風的活性。

附圖說明

圖1 1S-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys(Pro-Ala-Lys)的合成路線。i：CH₃CHO，H₂O；ii：TEA，DMF，二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O；iii：Pb/C，H₂，四氫呋喃；iv：N,N-二環己基碳二亞(DCC)，N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，N-甲基嗎啉(NMM)，四氫呋喃；v:2N氫氧化鈉水溶液，CH₃OH；vi：氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M)；vii：三氟醋酸(TFA)，三氟甲磺酸(TMFA)。

具體實施方式

為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。

實施例1制備1-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯(1)