[發(fā)明專利]一種氘代苯甲酰胺衍生物、制備方法及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810588514.1
• 申請(qǐng)日: 2018-06-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108558743A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許慧;陽(yáng)楊;鄧澤平;成佳;唐立明;王岳奇;陳芳軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/56
• 分類號(hào): C07D213/56;A61K31/4406;A61P35/00;A61P35/02;C07B59/00
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本發(fā)明提供一種氘代苯甲酰胺衍生物。本發(fā)明還提供了一種式(I)化合物的制備方法及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物及其用途。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的氘代苯甲酰胺類衍生物、制備方法及含有該氘代苯甲酰胺類衍生物的組合物，以及所述化合物或組合物作為制備組蛋白去乙?；敢种苿╊愃幬镏械挠猛?，特別是抗癌藥物的用途。

背景技術(shù)

人體染色體是由很多基本單位組成的，組蛋白就是其中之一，而基因的表達(dá)過(guò)程中起著決定性作用的就是組蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾作用，其修飾方法中最重要的就是乙酰化。很多研究都發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與乙?；Ш庥嘘P(guān)系，組蛋白去乙?；冈诎┘?xì)胞中過(guò)量表達(dá)是導(dǎo)致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制腫瘤增長(zhǎng)可以先抑制HDAC。最近幾年，研究HDAC越來(lái)越深入，尤其國(guó)內(nèi)外已經(jīng)把抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)鎖定在組蛋白去乙酰化酶的抑制劑。相比從前的抗腫瘤藥物，HDAC 是一種全新的靶向抗腫瘤藥物，在低細(xì)胞毒性上具有明顯優(yōu)勢(shì)。世界上第一個(gè)HDACi藥物是2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的vorinostat，可以緊急治療急性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。另外天然產(chǎn)物FK228在2009年和2011 年分別被批準(zhǔn)上市及被批準(zhǔn)用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)是一類蛋白酶, 對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。一般情況下, 組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙?；c組蛋白去乙酰化過(guò)程處于動(dòng)態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase,HAT)和組蛋白去乙?；?histone deace- tylase,HDAC)共同調(diào)控。HAT將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙?；?，與帶負(fù)電荷的 DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。

在癌細(xì)胞中,HDAC的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致去乙?；饔玫脑鰪?qiáng)，通過(guò)恢復(fù)組蛋白正電荷,從而增加DNA與組蛋白之間的引力,使松弛的核小體變得十分緊密,不利于特定基因的表達(dá),包括一些腫瘤抑制基因。組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylaseinhibitors，HDACi) 則可通過(guò)提高染色質(zhì)特定區(qū)域組蛋白乙?；?，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡及分化相關(guān)蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化，成為一類新的抗腫瘤藥物。HDACi不僅對(duì)多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤具有良好的治療作用，而且具有腫瘤細(xì)胞相對(duì)較高選擇性和低毒的優(yōu)點(diǎn)。

西達(dá)本胺是一種靶向治療藥物，它是組蛋白去乙?；敢种苿?，其首個(gè)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴癌。

目前，西達(dá)本胺已被證實(shí)在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及血癌中有著良好的抗腫瘤作用，明顯改善了癌患的生活質(zhì)量。但是臨床試驗(yàn)中觀察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白降低；全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等。

減少藥物不良反應(yīng)的一個(gè)有效途徑是用氫的同位素氘來(lái)修飾藥物。

氫有三種同位素：氕(¹H，Hydrogen,Protium),氘(²H，Deuterium) 和氚(³H，Tritium)。其中氘(²H或D)是得到最廣泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氫(¹H，氕)的一種穩(wěn)定同位素，無(wú)放射性，是由Urey于1932首次在水中發(fā)現(xiàn)。氘的原子核是由一個(gè)種子和質(zhì)子組成，而氫(氕)只有一個(gè)質(zhì)子。氘在自然界中的含量大約為 0.015％，目前大量的氘元素是從水中以氘代水的形式分離出來(lái)，其含量可達(dá)99.9％。氘代水又叫重水，是目前最經(jīng)濟(jì)而易得的氘源。