[發明專利]Dcf1蛋白在制備治療阿茲海默癥靶向藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810584775.6
• 申請日: 2018-06-08
• 公開（公告）號: CN108743922A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 文鐵橋;李妍慧;馮瑞麗;王嬌
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P25/28
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙) 31205
• 代理人: 顧勇華

本發明涉及一種Dcf1蛋白在制備治療阿茲海默癥靶向藥物中的應用。本發明主要是通過在黑腹果蠅神經系統內共表達Dcf1和AD相關蛋白，發現Dcf1過表達后能夠顯著緩解APP/BACE模型果蠅的運動能力，且能夠顯著延長C99模型果蠅的壽命并提升該品系果蠅的運動能力。這表明Dcf1作用于APP蛋白的淀粉樣降解途徑中，能夠緩解早期AD病人的癥狀，為AD的治療提供了一種新的選擇，同時也為研發新的AD治療藥物提供了基因靶點。

技術領域

本發明涉及Dcf1蛋白在制備治療阿茲海默癥靶向藥物中的應用。

背景技術

阿茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是一種以進行性記憶力下降和嚴重的認知功能損害為特征的神經退行性疾病，是人類最常見的老年性癡呆形式，主要通過淀粉樣蛋白Aβ沉積形成的神經炎斑塊(Senileplaques，SP)和由tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結(Neurofibrillarytangles，NFT)為主要特征進行診斷。AD 是繼心臟病、惡性腫瘤和中風之后的第四大老年人致死疾病。AD影響全球超過4000萬人，估計全球的癡呆成本超過8000億美元。

目前針對AD的藥物治療僅僅是有癥狀的，大多采用改善認知功能，延緩疾病進展的方法。并不針對該疾病的潛在原因。第一類是作用于神經遞質的藥物：加強中樞膽堿能活動，可以改善老年人的學習記憶能力。膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經元的功能。第二類是腦代謝賦活藥物：此類藥物的作用較多而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善腦細胞功能。這些藥物的藥效維持能力較為有限，隨著治療時間的延長，治療效果亦會減弱，并且會出現較強的藥物依賴情況，副作用較大。

雖然AD的致病機制的假說有很多，但無論是哪一種理論，均認為淀粉樣蛋白前體APP的降解產物Aβ42在AD發病的過程中起到著極為重要的作用。Aβ通過蛋白水解切割從淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）剪切而來，即在AD中神經元的功能障礙和死亡中起關鍵作用的基本異常是改變淀粉樣前體蛋白APP的蛋白水解加工。在腦內，淀粉樣蛋白前體APP首先被β分泌酶（BACE），降解為sAPPβ和另一個含有Aβ42的短肽段C99。C99隨后再在γ分泌酶的作用下，降解為Aβ42，并最終聚集為老年斑。對于AD的治療而言，一般是通過抑制老年斑的形成，來抑制AD病癥的進一步惡化。

樹突狀細胞因子（dendritic cell factor 1，Dcf1），也稱為跨膜蛋白59（transmembrane protein 59，Dcf1），屬于一種單次跨膜蛋白。Wang, L; et al研究發現，通過克隆、表達、沉默Dcf1顯示，Dcf1的過表達能夠使得神經干細胞保持在未分化的狀態；沉默Dcf1，細胞則趨于分化成神經元和神經膠質細胞。有文獻表明Dcf1 具有抑癌功能，它的過表達可以使 U251 膠質瘤細胞系產生凋亡。除以上功能外，另外一些研究表明Dcf1還與 AD相關，從芯片的數據來看，在晚發型AD病人的腦中Dcf1啟動子區域的 CpG 島的甲基化程度下降了 7.3%，并且表現為Dcf1在 RNA 水平和蛋白水平上調，表明Dcf1對AD可能有著潛在的治療用途。但是，在完整的動物模型中去研究Dcf1和AD的關系還未見諸報端。

發明內容

本發明的目的之一在于提供Dcf1蛋白在制備治療阿茲海默癥藥物中的應用。

本發明的目的之二在于提供Dcf1蛋白在制備抑制淀粉樣蛋白前體APP降解藥物中的應用。

AD模型果蠅： 1、UAS-APP/UAS-APP：UAS-BACE/UAS-BACE

2、+/+:UAS-C99-myc/ UAS-C99-myc

購自 Bloomington Drosophila Stock Center。