[發明專利]靶向于CD73的抗體-藥物偶聯物及其制法和用途

在審

• 申請號: 201810582699.5
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN110575548A
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發明（設計）人: 沈競康;孟韜;馬蘭萍;王昕;陳驎;杜志彥;于霆;張永良
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00;C07K16/28
• 代理公司: 31266 上海一平知識產權代理有限公司
• 代理人: 胡丹;徐迅

1.一種基于閉環或開環馬來酰亞胺的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的偶聯物具有式Ia和/或Ib所示的結構；

其中，

Ar'選自下組：取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的5-12元雜芳基，取代或未取代的C6-C10亞芳基，取代或未取代的5-12元亞雜芳基；

L₁為連接于Ar'基團上的-O(CH₂CH₂O)_n-，其中n選自1-20中任一整數，優選為1-10中任一整數；

L₂為化學鍵或AA-PAB結構；其中，AA為二肽或三肽或四肽片斷(即2-4個氨基酸組成的多肽片斷)，PAB為對-氨基芐基氨甲酰基；

CTD為通過酰胺鍵鍵合于L₂的細胞毒類小分子藥物和/或治療自身免疫疾病和抗炎癥的藥物；

m為1.0～5.0，優選為3.0-4.2；更優選為3.5-4.5；又更優選為3.8-4.2，又更優選為3.9-4.1，最優選為4.0；

抗體(Ab)為靶向CD73的抗體或抗體片段。

2.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的閉環或開環的馬來酰亞胺基團連接于抗體鉸鏈區的二硫鏈還原后的巰基上。

3.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的閉環或開環的馬來酰亞胺基團連接于完全還原后的抗體上，即鉸鏈區的4對二硫鏈完全打開，優選m為3.8-4.2，更優選3.9-4.1，最優選4.0。

4.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述靶向CD73的抗體選自下組：單克隆抗體、雙特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、抗體片段(優選為抗體Fab片段)。

5.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述靶向CD73的抗體為臨床在研究藥物MEDI9447。

6.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，Ar'選自取代或未取代的亞苯基或吡啶基，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基所取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、腈基、酰胺基。

7.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的AA選自下組：Val-Cit(纈氨酸-瓜氨酸)、Val-Ala(纈氨酸-丙氨酸)、Phe-Lys(苯丙氨酸-賴氨酸)、Ala-Ala-Asn(丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺)、D-Ala-Phe-Lys(D型丙氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸)、Gly-Gly-Phe-Gly(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)。

8.如權利要求1所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的CTD為細胞毒類小分子藥物，選自下組：微管蛋白抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、DNA結合劑。

9.如權利要求8所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的微管蛋白抑制劑選自下組：美登素(maytansine)衍生物、Monomethyl auristatin E(MMAE)、Monomethylauristatin F(MMAF)、Monomethyl Dolastatin 10、Tubulysin類衍生物、Cryptophycin類衍生物、Taltobulin、或其組合。

10.如權利要求8所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的拓撲異構酶抑制劑選自下組：阿霉素(Doxorubicin)代謝產物PNU-159682衍生物、依沙替康(Exatecan、DX8951)、伊立替康(irinotecan,CPT-11)代謝產物SN38衍生物。

11.如權利要求8所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的DNA結合劑選自下組：PBD類衍生物、duocarmycin類衍生物、或其組合。